Досвід роботи з інтернами, молодими лікарями та курсантами циклів удосконалення лікарів показав значні прогалини їх знань в оцінці основних загальноклінічних, біохімічних, імунологічних та інших показників під час проведення обстежень. Починаємо
Досвід роботи з інтернами, молодими лікарями та курсантами циклів удосконалення лікарів показав значні прогалини їх знань в оцінці основних загальноклінічних, біохімічних, імунологічних та інших показників під час проведення обстежень.
Починаємо цикл оглядів, статей, що містять інформацію для лабораторної, клінічної та диференціальної діагностики при різних патологічних станах.
Перша публікація присвячена водно-сольовому обміну: обміну кальцію та фосфору в організмі та його порушенням.
До функцій кальцію в організмі відносяться:
Головна роль метаболізмі кальцію в організмі людини належить кістковій тканині. У кістках кальцій представлений фосфатами – Са 3 (РО 4) 2 (85%), карбонатами – СаСО 3 (10%), солями органічних кислот – лимонною та молочною (близько 5%). Поза скелетом кальцій міститься у позаклітинній рідині і практично відсутній у клітинах. До складу щільного матриксу кістки, поряд з колагеном, входить фосфат кальцію - кристалічна мінеральна сполука, близька до гідроксилапатиту Са 10 (РО 4) 6 (ОН) 2 . Частина іонів Са 2+ заміщена іонами Mg 2+ , незначна частина іонів ВІН - іонами фтору, які підвищують міцність кістки. Мінеральні компоненти кісткової тканини перебувають у стані хімічної рівноваги з іонами кальцію та фосфату сироватки крові. Клітини кісткової тканини можуть прискорювати відкладення або навпаки розчинення мінеральних компонентів при локальних змінах рН, концентрації іонів Са 2+ , НРО 4 2- , хелатоутворюючих сполук (Д. Мецлер, 1980). В організмі дорослої людини міститься 1-2 кг кальцію, 98% якого перебуває у складі скелета (А. Уайт та співавт., 1981). Він становить близько 2% маси тіла (приблизно 30 моль). У крові рівень кальцію – 9-11 мг/100 мл (2,2-2,8 ммоль/л), у позаклітинній рідині – близько 20 мг/100 мл. Регуляція обміну кальцію між поза- та внутрішньоклітинною рідиною здійснюється паратгормоном, кальцитоніном, 1,25-діоксихолекальциферолом. При зменшенні концентрації іонів кальцію зростає секреція паратиреотропного гормону (ПТГ), і остеокласти збільшують розчинення мінеральних сполук, що містяться в кістках. ПТГ збільшує одночасно реабсорбцію іонів Са 2+ у ниркових канальцях. У результаті підвищується рівень кальцію у сироватці крові. У разі збільшення вмісту іонів кальцію секретується кальцитонін, який знижує концентрацію іонів Са 2+ за рахунок відкладення кальцію в результаті діяльності остеобластів. У процесі регуляції бере участь вітамін D, він потрібний для синтезу кальційзв'язувальних білків, необхідних для всмоктування іонів Са 2+ у кишечнику, реабсорбції його у нирках. Постійне надходження вітаміну D необхідне нормального перебігу процесів кальцифікації. Зміна рівня кальцію в крові можуть викликати тироксин, андрогени, які підвищують вміст іонів Са 2+ і глюкокортикоїди, що знижують його. Іони Са 2+ пов'язують багато білків, у тому числі деякі білки системи згортання крові. У білках системи згортання містяться кальцій-зв'язувальні ділянки, утворення яких залежить від вітаміну К.
У харчових продуктах кальцій міститься в основному у вигляді фосфату кальцію, який надходить в організм. У природі кальцій зустрічається у вигляді карбонату, оксалату, тартрату, фітинової кислоти (у складі злаків).
Дефіцит кальцію в організмі, на думку А. Уайта та співавт. (1981), часто пов'язані з малою розчинністю більшості його солей.
З поганою розчинністю солей кальцію автори пов'язують кальцифікацію стінок артерій, утворення каменів у жовчному міхурі, ниркових баліях та канальцях. Форми фосфату кальцію за ступенем зростання розчинності розташовують наступним чином: Са 3 (РО 4) 2 СаНРО 4 Са (Н 2 РО 4) 2 .
Фосфати кальцію легко розчиняються у шлунковому вмісті. Максимальне всмоктування кальцію відбувається у проксимальних відділах тонкого кишечника та зменшується у дистальних відділах.
Частка засвоєння кальцію більш значна у дітей (порівняно з дорослими), у вагітних та годуючих. Засвоєння кальцію знижується з віком людини при дефіциті вітаміну D.
У плазмі крові містяться фракції пов'язаного з білком (недифундируючого) кальцію (0,9 ммоль/л) та дифузного: іонізованого (1,1-1,4 ммоль/л) та неіонізованого (0,35 ммоль/л). Біологічно активним є іонізований кальцій, він проникає у клітини через мембрани, неіонізована форма пов'язана з білками (альбуміном), вуглеводами та іншими сполуками. Всередині клітин концентрація вільного кальцію низька. Так, загальна концентрація іонів Са2+ у цитоплазмі еритроцитів становить близько 3 мкМ, їх на вільні іони припадає менше 1 мкМ. Градієнт концентрації іонів кальцію з різних боків від мембрани (від 102 до 105) підтримується за допомогою кальцієвого насоса. Дуже повільна зворотна дифузія іонів усередину клітини протистоїть роботі насоса. Са2+ відноситься до вторинних месенджерів – внутрішньоклітинних речовин, концентрація яких контролюється гормонами, нейромедіаторами, позаклітинними сигналами. Низький рівень кальцію у клітинах підтримується кальцієвими насосами (кальцієвими АТФ-азами) та натрійкальцієвими обмінниками. Висока активація Mg 2+ - Са 2+ -АТФ-ази пов'язана з конформаційними змінами кальцієвого насоса, що призводять до перенесення Са2+. Різке збільшення вмісту кальцію у клітині відбувається при відкритті кальцієвих каналів або внутрішньоклітинних кальцієвих депо (концентрація підвищується до 500-1000 нМ при 10-100 нМ у нестимульованій клітині). Відкриття каналів може бути спричинене деполяризацією мембран, дією сигнальних речовин, нейромедіаторів (глутамат, АТФ), вторинних месенджерів (інозит-1,4,5-трифосфат, цАМФ) (Я. Кольман, К. Г. Рем, 2000). Рівень кальцію в клітинах підвищується (у 5-10 разів) у вигляді короткочасних флюктуацій (високі концентрації кальцію мають цитотоксичну дію). У клітинних органелах та цитоплазмі клітин є велика кількість білків, здатних зв'язувати кальцій та виконувати роль буфера. Дія кальцію опосередкована «кальцієвими сенсорами» - спеціальними кальційзв'язуючими білками - анексином, кальмодуліном, тропоніном. Кальмодулін є у всіх клітинах і при зв'язуванні чотирьох іонів кальцію перетворюється на активну форму, яка може взаємодіяти з білками. З 2+ впливає на активність ферментів, іонних насосів, компонентів цитоскелета за рахунок активації кальмодуліну.
Гіпоальбумінемія не впливає на рівень іонізованого кальцію, який варіює у вузькому діапазоні і тим самим забезпечує нормальне функціонування нервово-м'язового апарату. Зі збільшенням рН частка зв'язаного кальцію зростає. При алкалозі іони водню дисоціюють із молекули альбуміну, що призводить до зниження концентрації іонів кальцію. Це може спричинити клінічні симптоми гіпокальціємії, незважаючи на те, що концентрація загального кальцію в плазмі не змінена. Зворотна картина (збільшення концентрації іонів кальцію у плазмі) відзначається при гострому ацидозі. Глобуліни також пов'язують кальцій, хоча й меншою мірою, ніж альбумін.
Складові компоненти регуляції вмісту кальцію в плазмі включають:
Позаклітинний пул кальцію протягом доби оновлюється приблизно 33 рази (В. Дж. Маршалл, 2002), проходячи через нирки, кишечник та кістки. І навіть невелика зміна будь-якого з цих потоків істотно впливає на концентрацію кальцію у позаклітинній рідині, включаючи плазму крові. Кальцій, що входить до складу секретів травного тракту, частково реабсорбується разом із харчовим кальцієм.
Порушення обміну кальцію супроводжуються порушеннями обміну фосфатів і клінічно проявляються у змінах кісткового скелета та нервово-м'язової збудливості.
Спостерігається зворотна залежність між вмістом кальцію та фосфору у сироватці крові (одночасне підвищення спостерігається при гіперпаратиреоїдизмі, зниження – при рахіті у дітей). При підвищеному вмісті фосфору в їжі в шлунково-кишковому тракті утворюється триосновний фосфорнокислий кальцій, що не всмоктується. Добова потреба в кальції дорослої людини складає 20-37,5 ммоль (0,8-1,5 г), у вагітних і годуючих у два рази вище (М. А. Базарнова та співавт., 1986). У харчовий канал щодня надходить 35 ммоль кальцію, але всмоктується лише половина, в 50 разів повільніше, ніж натрій, але інтенсивніше за залізо, цинк, марганець. Всмоктування відбувається у тонкому кишечнику (максимально у 12-палій кишці). Найкраще всмоктується глюконат та лактат кальцію. Оптимум всмоктування спостерігається при pH=3,0. Кальцій з'єднується з жирними та жовчними кислотами і через ворітну вену надходить у печінку. Транспорту через мембрану ентероциту в кров сприяє вітамін D. Всмоктування знижується за нестачі фосфатів (важливе значення має співвідношення кальцій/фосфор). На всмоктування впливає концентрація Nа + активність лужної фосфатази, Mg 2+ -, Са 2+ -АТФ-ази, вміст кальцій-зв'язуючого білка. З організму у нормі кальцій виводиться через кишечник. Щодня в харчовий канал секретується слинними, шлунковими та підшлунковими залозами і виводиться близько 25 ммоль Са 2+ (М. А. Базарнова та співавт., 1986). Виведення кальцію з фекаліями зберігається навіть при безкальцієвій дієті (у складі жовчі). У нирках за добу фільтрується близько 270 ммоль Са2+. 90% кальцію, що фільтрується у нирках, реабсорбується, тому загалом із сечею його виділяється мало (виділення зростає при збільшенні концентрації кальцію в крові та веде до утворення каменів у нирках). Добова екскреція коливається від 1,5 до 15 ммоль і залежить від добового ритму (максимум у ранковий час), рівня гормонів, кислотно-основного стану, характеру їжі (вуглеводи посилюють виведення кальцію). При розсмоктуванні мінерального кістяка кісток, реабсорбція кальцію знижується. Кістки є резервуаром кальцію: при гіпокальціємії кальцій надходить із кісток і, навпаки, при гіперкальціємії він відкладається у скелеті.
Іони кальцію важливі для перебігу багатьох процесів:
Основні джерела кальцію – молоко, молочні продукти (сир, тверді сири), риба, яйця. Він міститься також у зелених овочах, горіхах. Одним із джерел кальцію є питна вода (в 1 літрі до 350-500 мг). З питною водою надходить 10-30% кальцію (В. І. Смоляр, 1991). Біодоступність кальцію покращують кисломолочні продукти, тваринні білки, знижують її – харчові волокна, алкоголь, кофеїн, надлишок жирів (утворюються нерозчинні сполуки), фосфати, оксалати. Підвищений вміст у їжі магнію та калію гальмує всмоктування кальцію: вони конкурують із кальцієм за жовчні кислоти. Препарати вітаміну D сприяють всмоктуванню кальцію. При лікуванні остеопорозу одночасно із призначенням препаратів кальцію необхідне поповнення дефіциту білків, кальциферолу, вітамінів.
Гіперкальціємія - результат підвищеного надходження кальцію у позаклітинну рідину з кістки, що резорбується, або з їжі в умовах зниження ниркової реабсорбції. Найчастішою причиною гіперкальціємії (90% випадків) є первинний гіперпаратиреоз, злоякісні новоутворення. Часто гіперкальціємія клінічно не виявляється. До рідкісних причин гіперкальціємії відносять (У. Клаттер, 1995) гранулематозні захворювання (у тому числі саркоїдоз), гіпервітаміноз D, тиреотоксикоз, застосування тіазидних діуретиків, препаратів літію, молочно-лужний синдром, тривалу знерухомість, спадкову гіпокальціур. До клінічних симптомів гіперкальціємії відносяться:
Найбільш частою причиною зниження загальної концентрації кальцію у сироватці є гіпоальбумінемія.
Обмін кальцію в організмі не порушується, якщо вміст вільного кальцію в межах норми. Концентрація вільного кальцію в сироватці знижується при гіпопаратиреозі, резистентності до паратиреоїдного гормону (псевдогіпопаратиреоз), авітаміноз D, ниркової недостатності, вираженої гіпомагніємії, гіпермагніємії, гострому панкреатиті, некрозі скелетних м'язів (рабдоміолізі), рабдоміолізі, рабдоміолізі. До клінічних проявів гіпокальціємії відносяться: парестезії, відчуття оніміння, судоми м'язів, спазм гортані, відхилення у поведінці, ступор, позитивні симптоми Хвостеку та Труссо, подовження інтервалу Q-T на ЕКГ, катаракта. Помірна гіпокальціємія може бути безсимптомною.
Гіперкальціурія розвивається при підвищеному споживанні кальцію з їжею, передозуванні вітаміну D (підсилюється резорбція в кишечнику), канальцевих розладах (ідіопатична гіперкальціурія, ниркові тубулярні ацидози), при підвищеному розпаді кісткової тканини (мієломна хвороба, пухлина, пухлина .
Гіпокальціурія спостерігається при гіпопаратиреозі, гіповітамінозі D, гіпокальціємії, зниженні клубочкової фільтрації.
В організмі дорослої людини міститься близько 670 г фосфору (1% маси тіла), який необхідний для утворення кісток та клітинного енергетичного обміну. 90% фосфору, подібно до кальцію, знаходиться в скелеті - кістках і зубах (М.А. Базарнова та співавт., 1986). Разом із кальцієм вони становлять основу твердої речовини кістки. У кістках фосфор представлений важко розчинним фосфатом кальцію (2/3) та розчинними сполуками (1/3). Більшість решти кількості фосфору знаходиться всередині клітин, 1% - у позаклітинній рідині. Тому рівень фосфору в сироватці крові не дозволяє судити про загальний вміст його в організмі.
Фосфати є структурними елементами кісткової тканини, беруть участь у перенесенні енергії як макроергічних зв'язків (АТФ, АДФ, креатинфосфат, гуанинфосфат та інших). Фосфор і сірка – два елементи в організмі людини, які входять до складу різних макроергічних сполук. За участю фосфорної кислоти здійснюється гліколіз, глікогенез, обмін жирів. Фосфор входить у структуру ДНК, РНК, які забезпечують синтез білка. Він бере участь в окислювальному фосфорилюванні, в результаті якого утворюється АТФ, фосфорилювання деяких вітамінів (тіаміну, піридоксину та інших). Фосфор важливий також для функціонування м'язової тканини (скелетної мускулатури та серцевого м'яза). Неорганічні фосфати входять до складу буферних систем плазми та тканинної рідини. Фосфор активує всмоктування іонів кальцію у кишечнику. Добова потреба у фосфорі становить 30 ммоль (900 мг), у вагітних вона зростає на 30-40%, у період лактації – у два рази (М. А. Базарнова та співавт, 1986). За даними В. І. Смоляра (1991), потреба у фосфорі у дорослих – 1600 мг на добу, у дітей – 1500-1800 мг на добу.
В організм людини фосфор надходить з рослинною та тваринною їжею у вигляді фосфоліпідів, фосфопротеїнів та фосфатів.
У рослинних продуктах (зокрема, у бобових) міститься багато фосфору, проте його засвоюваність низька. Важливим джерелом його є м'ясо та риба. У шлунку та кишечнику фосфорна кислота відщеплюється від органічних сполук. Всмоктування 70-90% фосфору відбувається у тонкому кишечнику. Воно залежить від концентрації фосфору у просвіті кишки, активності лужної фосфатази (пригнічення її знижує всмоктування фосфору). Активність лужної фосфатази підвищує вітамін D, а всмоктування фосфатів – паратиреоїдний гормон. Фосфор, що всмоктався, надходить у печінку, бере участь у процесах фосфорилювання, частково відкладається у вигляді мінеральних солей, які потім переходять у кров і використовуються кістковою і м'язовою тканиною (синтезується креатинфосфат). Від обміну фосфатів між кров'ю та кістковою тканиною залежить нормальний перебіг процесів окостеніння, підтримання нормальної кісткової структури.
У крові фосфор знаходиться у вигляді чотирьох сполук: неорганічного фосфату, органічних фосфорних ефірів, фосфоліпідів та вільних нуклеотидів. У плазмі крові неорганічний фосфор є у вигляді ортофосфатів, але його концентрацію в сироватці оцінюють безпосередньо (1 мг% фосфору = 0,32 ммоль/л фосфату). Він проникає через напівнепроникні мембрани, фільтрується у ниркових клубочках. Концентрація неорганічного пірофосфату у плазмі становить 1-10 мкмоль/л. Вміст неорганічного фосфору в плазмі крові дорослих людей - 3,5-4 мг фосфору/100 мл, дещо вище він у дітей (4-5 мг/100мл) та у жінок після менопаузи. У плазмі також містяться гексозофосфати, тріозофосфати та інші. Скелет є резервуаром неорганічного фосфору: при зниженні його вмісту у плазмі він надходить зі скелета і, навпаки, відкладається у скелеті при підвищенні його концентрації у плазмі. Концентрацію фосфору в сироватці крові рекомендується визначати натще: багата на фосфор їжа підвищує його, а вуглеводи, інфузія глюкози - знижують. Фосфор виводиться з організму через кишечник та нирки у вигляді фосфату кальцію. З сечею виділяється 2/3 розчинних одно- та двозаміщених фосфатів натрію та калію та 1/3 фосфатів кальцію та магнію. У нирках на добу фільтрується близько 208 ммоль фосфату, екскретується 16-26 ммоль. Співвідношення одно- та двозаміщених солей фосфору залежить від кислотно-основного стану. При ацидозі однозаміщених фосфатів виводиться у 50 разів більше, ніж двозаміщених. При алкалозі посилено утворюються та виділяються двозаміщені солі фосфатів.
Паратиреоїдний гормон знижує рівень фосфору в сироватці крові, пригнічуючи реабсорбцію його в проксимальних та дистальних канальцях, посилюючи виведення із сечею. Кальцитонін має гіпофосфатемічну дію, зменшуючи реабсорцію та посилюючи екскрецію. 1,25(ОН)2Д3, посилюючи всмоктування фосфату в кишечнику, підвищує його рівень у крові, сприяє фіксації фосфорно-кальцієвих солей кістковою тканиною. Інсулін стимулює надходження фосфату до клітин і тим самим знижує його вміст у сироватці крові. Гормон зростання збільшує реабсорбцію фосфатів, вазопресин – екскрецію.
Обмін фосфору та кальцію тісно взаємопов'язані. Вважається (В. І. Смоляр, 1991), що оптимальним для спільного засвоєння їжі є співвідношення між фосфором і кальцієм рівне 1:1-1,5. Гіперкальціємія, знижуючи секрецію паратиреоїдного гормону, стимулює реабсорбцію фосфатів. Фосфат може з'єднуватися з кальцієм і призводити до відкладення кальцію в тканинах та гіпокальціємії.
При порушенні обміну фосфору виявляються підвищення та зниження їх у крові. Гіперфосфатемія часто спостерігається при нирковій недостатності, зустрічається при гіпопаратиреозі, псевдогіпопаратиреозі, рабдоміолізі, розпаді пухлин, метаболічному та респіраторному ацидозі. Гіперфосфатемія пригнічує гідроксилювання 25-гідроксикальциферолу у нирках. Помірна гіпофосфатемія не супроводжується суттєвими наслідками. Тяжка гіпофосфатемія (менше 0,3 ммоль/л (1 мг%) супроводжується порушенням функції еритроцитів, лейкоцитів, м'язової слабкістю (порушується утворення АТФ, 2,3-дифосфогліцерату). Вона спостерігається при зловживанні алкоголем та абстиненції, респіраторному алкало кишечнику, прийомі засобів, що зв'язують фосфат, відновленні прийому їжі після голодування, при переїданні, важких опіках, лікуванні діабетичного кетоацидозу (У. Клаттер, 1995). ,5 мг %) може спостерігатися при інфузії глюкози, дефіциті вітаміну D в їжі або зниженні його всмоктування в кишечнику, при гіперпаратиреозі, гострому тубулярному некрозі, після пересадки нирок, при спадковій гіпофосфатемії, синдромі Фанконії, паранеапластіческой остеомії. алкалоз може викликати гіпофосфатемію, стимулюючи активність фосфофруктокінази та о бразування фосфорильованих проміжних продуктів гліколізу. Хронічна гіпофосфатемія призводить до рахіту та остеомаляції.
Гіпофосфатемія проявляється втратою апетиту, нездужанням, слабкістю, парестезіями у кінцівках, болем у кістках. Гіпофосфатурія спостерігається при остеопорозі, гіпофосфатемічному нирковому рахіті, інфекційних захворюваннях, гострій жовтій атрофії печінки, зниженні клубочкової фільтрації, підвищеній реабсорбції фосфору (при гіпосекреції ПТГ).
Гіперфосфатурія спостерігається при підвищеній фільтрації та зниженій реабсорбції фосфору (рахіт, гіперпаратиреоз, тубулярний ацидоз, фосфатний діабет), гіпертиреозі, лейкозах, отруєннях солями важких металів, бензолом, фенолом.
Гіпокальціємія стимулює секрецію паратиреоїдного гормону і цим збільшує продукцію кальцитріолу. В результаті збільшується мобілізація кальцію та фосфатів із кісток, їх надходження з кишечника. Надлишок фосфатів екскретується із сечею (ПТГ має фосфатуричну дію), а реабсорбція кальцію в ниркових канальцях зростає, і концентрація його в крові нормалізується. Гіпофосфатемія супроводжується посиленням секреції лише кальцитріолу. Збільшення під дією кальцитріолу його концентрації у плазмі призводить до зниження секреції паратиреоїдного гормону. Гіпофосфатемія призводить до стимуляції абсорбції фосфату та кальцію у кишечнику. Надлишок кальцію виводиться із сечею, оскільки кальцитріол посилює реабсорбцію кальцію незначною мірою (порівняно з ПТГ). В результаті описаних процесів нормальна концентрація фосфату у плазмі відновлюється незалежно від концентрації кальцію.
В організмі дорослої людини міститься близько 1,2 кг кальцію. Солі кальцію утворюють мінеральний компонент кісток (99% всього кальцію організму, 87% фосфору). Кальцій у кістках знаходиться у формі мінералу гідроксиапатиту Са 10 (РО 4) 6 (ОН) 2 . Кальцій присутній в організмі також у вигляді іонів Са 2+ розчинених у рідинах або сполучених з білками рідин і тканин. Між цими двома фондами відбувається постійний обмін кальцієм.
Іони Са 2+ є кофакторами багатьох ферментів, разом із білками-модуляторами служать посередником у передачі сигналів. Кальцій бере участь у секреції, заплідненні, мембранної проникності, зсіданні крові, м'язовому скороченні.
У середньому дорослий чоловік споживає 900-1000 мг кальцію на день, доросла жінка - 600-700 мг, у травному тракті всмоктується до 20-40 %. Значна частина кальцію, що потрапив з їжею, проходить через кишечник і залишає організм разом з калом. Елімінація кальцію з організму відбувається переважно із сечею. У нормі в організмі зберігається стійка рівновага кальцію.
Всмоктування кальцію в кишечнику здійснюється з допомогою активного транспорту проти електрохімічного градієнта, з допомогою пасивної дифузії. Через клітинну мембрану кальцій переноситься за допомогою залежного від вітаміну Д кальційзв'язуючого білка (КСБ). Всмоктування кальцію в кишечнику в нормі визначається не його надходженням з їжею, а гормональним регулюванням системи активного транспорту. Нирки беруть участь в обміні кальцію за допомогою фільтрації та реабсорбції.
Обмін кальцію тісно пов'язаний з обміном фосфорної кислоти, що утворює з кальцієм погано розчинні солі: фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат.
Загальний фосфат дорослого чоловіка масою 70 кг становить близько 700 г, з яких ~ 85% знаходиться в кістках та зубах, ~ 14% міститься всередині клітин в органічній формі як компонент АТФ та фосфоліпідів. У позаклітинних рідинах фосфат знаходиться у формі фосфоліпідів (близько 70%) та неорганічного фосфату. У плазмі крові фосфати представлені як вільних іонів (80%) чи пов'язані з білками. Однією з основних функцій неорганічного фосфату є буферна функція.
Середня статистично доросла людина щодня споживає 800-1200 мг фосфору, з яких близько 80% абсорбується в кишечнику, і така кількість екскретується нирками. Основні механізми транспорту фосфатів у кишечнику: активний натрій-залежний транспорт; пасивний транспорт за градієнтом концентрації. Ступінь адаптації всмоктування фосфатів у кишечнику до зміни споживання фосфатів мала, і тому кишечник відіграє невелику роль у гомеостазі фосфатів.
Нирки відіграють головну роль гомеостатичної регуляції балансу фосфатів у всьому організмі. Надходження фосфату в клітину проксимального канальця здійснюється за допомогою Na/P i - котранспортерів.
Фосфат може пов'язувати вільний іонізований кальцій; тому якщо рівень плазмового неорганічного фосфату збільшується, вміст кальцію зменшується.
Концентрація іонів Са 2+ у міжклітинній рідині та крові дорівнює 9-11 мг/дл. Половина з них – іони Са 2+ у розчиненому стані, інша половина – у поєднанні з альбуміном. У внутрішньоклітинній рідині концентрація кальцію у тисячі разів менша. Різниця концентрацій створюється головним чином Са-АТФазою за участю системи іонних каналів. Концентрація Са 2+ у крові та міжклітинній рідині регулюється гормонами, в основному паратгормоном, кальцитоніном та кальцитріолом.
Паратгормон– це пептидний гормон, що утворюється у паращитовидних залозах. Містить 84 амінокислотні залишки. Біологічна активність паратгормону (ПТГ) визначається лише першими 32-34 амінокислотами (вважаючи N-закінчення пептиду). Це найважливіший регулятор гомеостазу кальцію.
Основними органами-мішенями паратгормона є кістки та нирки. Мембрани клітин цих органів містять специфічні паратгормонові рецептори. ПТГ-рецептори виявлені також у легенях, серцево-судинній системі, шкірі, еритроцитах тощо.
Виявлено 2 основні механізми дії паратгормону: активація системи аденілатциклазу – циклічний АМФ – протеїнкіназа А та системи фосфатидилінозитол – протеїнкіназа С.
У кістках активація аденілатциклази стимулює метаболічну активність остеокластів, починається резорбція кістки та надходження Са 2+ та фосфатів у кров. У нирках паратгормон підвищує реабсорбцію Са 2+ і підвищує екскрецію ниркових фосфатів. ПТГ також стимулює експресію генів та збільшує виробництво кількох місцевих білкових факторів та простагландинів.
Синтез та секреція ПТГ стимулюються при зниженні концентрації Са 2+ у крові. Відновлення нормальної концентрації Са 2+ у крові призводить до припинення синтезу та секреції гормону. У паратиреоїдних клітинах виявлено специфічні кальцієві рецептори. Вони забезпечують чутливість паращитовидних залоз до змін сироваткової концентрації кальцію, що веде до змін секреції ПТГ. У нирках Са-рецептор є важливим регулятором екскреції кальцію із сечею.
Вітамін D 3є попередником речовини, що функціонує як стероїдний гормон. кальцитріолу. Утворення кальцитріолу стимулюється переважно ПТГ та гіпофосфатемією. Перетворення вітаміну D на кальцитріол відбувається за участю печінки та нирок. Специфічні гідроксилази, що каталізують ці реакції, активуються паратгормоном.
Синтезований у нирках 1,25(OH) 2 D 3 вітамін D-зв'язуючим білком переноситься до клітин-мішеней, де реагує з ядерним рецептором. Органи-мішені кальцитріолу – тонкий кишечник та кістки. У тонкому кишечнику гормон стимулює всмоктування кальцію та фосфатів, у кістках – мобілізацію кальцію. Кальцитріол активує гени, що контролюють синтез певних білків, наприклад, кальційзв'язуючого білка, що бере участь у всмоктуванні кальцію. Кальцитріол може також стимулювати реабсорбцію кальцію (і фосфату) у канальцях нирок.
Т. о., паратгормон та вітамін D 3 – синергісти щодо мобілізації кальцію з кісток та підвищення його концентрації в крові.
При нестачі вітаміну D у дітей розвивається рахіт. Відбувається зниження надходження кальцію в кров, порушення мінералізації кісток, що ростуть. Недостатнє звапніння кістки призводить до різних деформацій скелета - викривлення гомілок, «чітки» на ребрах, «пташині груди» та ін. Рахіт зазвичай виліковується вітаміном D. Однак є форми рахіту, пов'язані з порушенням перетворення вітаміну D 3 в організмі в кальцитріол. У разі введення вітаміну D неефективно.
Тривале надходження надлишкової кількості вітаміну D (у кілька разів більше за норму) призводить до демінералізації кісток, до підвищення концентрації кальцію в крові. Паралельно інтенсивно всмоктується кальцій із кишечника – це призводить до загальної гіперкальціємії, відкладення кальцію у м'яких тканинах, утворення каменів у сечових шляхах.
Кальцітонін- пептидний гормон, що синтезується в С-клітинах паращитовидних та щитовидних залоз. Містить 32 амінокислотні залишки. Секреція кальцитоніну (КТ) збільшується у разі зростання вмісту кальцію в крові. Ефекти КТ обумовлені його впливом на специфічні кальцитонінові рецептори та протилежні ефектам ПТГ. Основний орган-мішень для кальцитоніну – кістки, де він пригнічує мобілізацію кальцію. КТ знижує концентрацію Са у сироватці. Загальний внесок кальцитоніну в гомеостаз кальцію дуже малий у порівнянні з роллю ПТГ та вітаміну D.
Інші системні гормони також впливають на скелет, особливо соматотропін, глюкокортикоїди, гормони щитовидної залози та статеві гормони. Деякі фактори мають місцеві ефекти, наприклад простагландини, цитокіни.
Зміна концентрації кальцію у позаклітинній рідині призводить до зміни його концентрації усередині клітин. В результаті змінюються трансмембранні градієнти концентрацій Са2+, порушується функціонування кальцієвого насосу, кальцій-залежних ферментів, ряду регуляторних систем.
Гіпокальціємія- Зниження вмісту кальцію в крові. Вона може бути наслідком порушення всмоктування кальцію в кишечнику, наприклад, при гіповітаміноз D, при високому вмісті в їжі сполук, що зв'язують кальцій (наприклад, оксалату). Тяжка гіпокальціємія зустрічається рідко. Найчастіша її причина – гіпопаратиреоз, спричинений ушкодженням паращитовидних залоз при операціях на щитовидній залозі.
При гіпокальціємії спостерігаються судоми, гіперрефлекси, спазми гортані внаслідок зниження порога збудження нервових та м'язових клітин.
Гіперкальціємія- Підвищення вмісту кальцію в крові. Найчастіше її причиною буває гіперпаратиреоз як наслідок пухлини паращитовидних залоз; Передозування вітаміну D.
Характерні симптоми гіперкальціємії – кальцифікація м'яких тканин та утворення каменів у сечових шляхах. Знижується нервово-м'язова збудливість; настає розлад нервових функцій - психози, ступор і навіть кома.
Контрольні питання
1. Охарактеризуйте метаболізм кальцію та фосфору в організмі.
2. Які гормони беруть участь у регуляції фосфорно-кальцієвого обміну?
3. Який вид рецепції переважає у гормонів, що регулюють фосфорно-кальцієвий обмін?
4. Як відбувається перетворення вітаміну D на кальцитріол?
5. Перерахуйте симптоми, що спостерігаються при гіпо- та гіперкальціємії.
6. Що може бути причиною зміни концентрації кальцію у крові?
7. Які органи відіграють важливу роль у метаболізмі кальцію та фосфору?
Біохімія кісткової тканини
Кісткова тканина- Різновид сполучної тканини, що характеризується великою твердістю і механічною міцністю. Кісткова тканина, як і інші види сполучної тканини, складається з клітин та позаклітинної речовини. Позаклітинна речовина у своїй основі містить органічну матрицю, структуровану мінеральною фазою. Кісткова тканина утворює кісткові пластинки. Залежно від щільності та розташування пластинок розрізняють компактну та губчасту кісткову речовину. У кістковій тканині представлені три основні види клітин – остеобласти, остеокласти та остеоцити.
Остеобласт-Клітка кісткової тканини, що бере участь у освіті міжклітинної речовини. В остеобластах присутні потужний апарат білкового синтезу та сильно розвинений ендоплазматичний ретикулум. В остеобластах синтезуються органічні речовини кісткового матриксу - проколаген, глікозаміноглікани, білкові компоненти протеогліканів, ферменти та ін.
Остеоцит- Зріла відросткова клітина кісткової тканини, що забезпечує цілісність кісткового матриксу, що бере участь в регуляції його гомеостазу і виробляє деякі компоненти міжклітинної речовини. Остеоцити утворюються з остеобластів для формування кісткової тканини.
Остеокласт– гігантська багатоядерна клітина кісткової тканини, що здійснює резорбцію кісткової тканини: розсмоктування міжклітинної речовини, демінералізацію хрящів тощо. В остеокластах міститься багато лізосом та мітохондрій. Але у них слабо розвинений ендоплазматичний ретикулум і є невелика кількість рибосом, отже синтез РНК і здійснюється незначно.
6349 0
В нормі основними регуляторами фосфорно-кальцієвого обміну є ПГ, кальцитонін та вітамін D. За допомогою впливу на скелет, нирки та всмоктування кальцію в кишечнику ПГ забезпечує сталість концентрації іонізованого кальцію у позаклітинній рідині. Навіть невелике, фізіологічне підвищення рівня ПГ у сироватці призводить до активації зрілих остеоцитів та резорбції кісткової тканини.
Цей процес (остеоцитний остеоліз) – основний прояв гострої дії ПГ на скелет. При тривалій гіперсекреції ПГ відбувається збільшення кількості остеокластів внаслідок їх проліферації з мезенхімальних кісткових клітин та підвищення їхньої активності зі збільшенням терміну життя кожного остеокласту. Все це супроводжується остеокластичною резорбцією кісткової тканини, що спостерігається, як правило, у хворих на ХНН.
Одночасно з резорбцією відбуваються процеси новоутворення кістки, причому новоутворена кісткова тканина багатша на клітинні елементи і менш організована, ніж нормальна (woven bone). В результаті процесів резорбції та новоутворення метаболізм кісткової тканини при гіперсекреції ПГ посилено. Діючи на нирки, ПГ зменшує проксимальну та дистальну тубулярну резорбцію фосфатів, що призводить до фосфатурії та гіпофосфатемії, а також Na, НСО3 і ряду амінокислот, зокрема проліну. Одночасно ПГ стимулює синтез 1,25-дигідроксихолекальцифаролу в паренхімі нирок.
На противагу ПГ кальцитонін, що секретується в міжфолікулярних клітинах щитовидної залози, запобігаючи гіперкальціємії, знижує концентрацію кальцію в крові та позаклітинній рідині, зменшує кількість та активність остеокластів у кістковій тканині та інгібує остеоцитний остеоліз. У нирках кальцитонін зменшує резорбцію фосфатів, викликаючи фосфатурію та кальціурію та, за даними Н. Rasmussen та співавт. (1972), перешкоджає синтезу l,25(OH)2D3. У невеликих концентраціях кальцитонін знижує абсорбцію кальцію у кишечнику.
Вітамін D3 у нормі утворюється у шкірі під дією ультрафіолетового світла зі свого попередника - 7-дегідрохолестерину. Утворений вітамін D3, який ще не володіє біологічною активністю, частково відкладається в депо жирової та м'язової тканини і частково піддається подальшій метаболічній трансформації.
У мікросомах клітин печінки вітамін D3 гідроксилюється в 25-гідроксихолекальциферол (25ОHD3) - біологічно активну форму вітаміну D3, що знаходиться в циркуляції. Молекула 25ОHD3 α2-глобуліном сироватки крові переноситься в мітохондрії клітин кори нирок, де піддається за участю цитохрому Р450 вторинному гідроксилюванню і перетворюється в залежності від потреб організму або в l,25(OH)2D3 - активний метаболіт вітаміну D3 та його мобілізацію з кісткової тканини або відносно неактивний метаболіт 24,25 (ОН)2D3. Синтез l,25(OH)2D3 нирковою тканиною посилює гіпофосфатемія, що визначає зниження концентрації неорганічного фосфору в клітинах кори, а пригнічують синтез гормону гіперфосфатемія та кальцитонін, що підвищує рівень фосфору в корі нирок.
Зміна вмісту l,25(OH)2D3 у нирковій тканині здійснюється двома шляхами: або через синтез та деградацію-1-гідроксилази та 24-гідроксилази, що вимагає кількох годин, або через зміну активності вже діючих гідролаз, що відбувається дуже швидко під дією внутрішньоклітинного кальцію, рН, транзиторного підвищення ПГ та інших факторів. Перший шлях забезпечує перманентну регуляцію мінерального гомеостазу внаслідок зміни всмоктування кальцію та фосфору у кишечнику, активності остеобластів. Другий шлях, оскільки 1,25(ОН)2D3 безпосередньо впливає на остеоцити, має значення для забезпечення відповіді організму на вплив різних кальціємічних факторів.
У поєднанні з ПГ вітамін D3 бере участь у резорбції кістки, посилює реабсорбцію кальцію, фосфору та натрію у нирках та впливає на всмоктування кальцію у тонкому кишечнику.
При нирковій недостатності порушуються всі ланки гормональної регуляції фосфорно-кальцієвого обміну. Вже на ранніх стадіях ХНН внаслідок підвищення секреції та уповільнення деградації у нирках у крові хворих підвищується рівень імунореактивного ПГ. Одночасно з падінням КФ відбувається ретенція фосфору, що викликає зниження сироватці іонізованого кальцію і додатково посилює продукцію ПГ. Збільшення концентрації ПГ у сироватці індукує фосфатурію та повертає рівень фосфору до норми, що супроводжується підвищенням сироваткового кальцію. Таким чином ціною гіперсекреції ПГ встановлюється новий стан фосфорного балансу.
З подальшим падінням фільтрації цей цикл повторюється. Якщо споживання фосфору зменшити пропорційно зниженню КФ, то не відбувається зниження рівня іонізованого кальцію в сироватці та секреція ПГ не збільшується.
Крім ретенції фосфору, причиною гіперсекреції ПГ при хронічній нирковій недостатності є резистентність скелета до кальціємічної дії ендогенного або екзогенного ПГ. Резистентність проявляється зниженим або нормальним рівнем кальцію в сироватці хворих з хронічною нирковою недостатністю, незважаючи на низький або нормальний вміст фосфату та підвищену секрецію ПГ.
Причинами резистентності є вторинний гіперпаратиреоїдизм, дефіцит вітаміну D3, гіпермагнезіємія та зниження вмісту внутрішньоклітинного магнію. Всмоктування в кишечнику і розподіл у тканинах вітаміну D3 при уремії не порушено. У хворих з хронічною нирковою недостатністю також зберігається нормальний рівень 25ОHD3 у сироватці, а деяке його зниження спостерігається тільки при масивній протеїнурії, тривалому обмеженні білка в дієті, вираженому гіперпаратиреоїдизм.
У той же час, l,25(OH)2D3 у плазмі хворих не визначається або його вміст різко знижений. Це зниження l,25(OH)2D3 при уремії та відновлення його продукції: після успішної трансплантації нирки підтверджують виняткову роль нирок в освіті l,25(OH)2D3. При дефіциті l,25(OH)2D3 порушуються дозрівання колагену кісткової тканини, процеси мінералізації остеоїду та знижується всмоктування кальцію у кишечнику. Останній процес заслуговує на більш детальний опис.
Натрій, калій та фосфор всмоктуються у кишечнику майже повністю, а кальцій – 25-45% прийнятої з їжею кількості. Найбільша швидкість абсорбції кальцію у людини та тварин у дванадцятипалій кишці, проте в результаті швидкого пасажу їжі основна частина кальцію всмоктується у худій кишці. Кальцій може транспортуватися трансцелюлярно або у місцях з'єднання клітин, причому процеси його надходження та виходу з клітини контролюються l,25(OH)2D3. Надходження кальцію в клітину здійснюється за допомогою кальцій-зв'язуючого білка, утворення якого на поверхні мікроворсинок індукується 3,25(OH)2D3. Потрапляючи в клітину, l,25(OH)2D3 стимулює утворення мРНК, що забезпечує на рибосомах синтез ряду білків, зокрема кальційзв'язуючого. Одночасно цей метаболіт посилює активність лужної фосфатази та стимульованої Са АТФ-ази, розташованих у лужній облямівці.
Менше є даних про механізми транспорту кальцію через клітину та його надходження до крові. Припускають, що це процес вимагає енергії, оскільки вихід кальцію з клітини здійснюється проти концентраційного градієнта і відбувається з участю двох АТФаз. Активність однієї з них пригнічується етакриновою кислотою, а іншою - уабаїном.
У нормі абсорбція кальцію залежить від його надходження з їжею та мінералізації скелета. Абсорбцію посилюють лактоза та деякі амінокислоти - лізин, аргінін та триптофан. Пригнічують абсорбцію кальцію глюкокортикоїди, які, як припускають, можуть гальмувати конверсію 25ОHD3 l,25(OH)3D3 , а також фітати, що утворюють з ним нерозчинні комплекси, і оксалати.
Всмоктування кальцію відбувається краще у разі прийому препаратів під час їжі.
Абсорбція кальцію при уремії різко знижена, проте негативний баланс його зумовлюють й інші фактори - недостатнє надходження кальцію з їжею, що становить у хворих на дієту з низьким вмістом білка приблизно 1/3 кількості споживаного здоровими особами, величина залишкової функції нирок, ацидоз, вміст кальцію у діалізуючому розчині у хворих, які перебувають на лікуванні гемодіалізом, деякі медикаменти, зокрема пропранолол, що викликає гіпокальціємію шляхом придушення секреції ПГ та трансцелюлярного транспорту кальцію. S. Liu та H. Chu (1943), які не спостерігали поліпшення всмоктування кальцію при призначенні хворим на уремію звичайних доз вітаміну D3, першими припустили, що порушення всмоктування кальцію при ХНН пов'язане з набутою резистентністю до фізіологічної дії цього вітаміну.
В даний час є численні експериментальні дані, що свідчать про те, що виникнення цієї резистентності пов'язане з дефіцитом метаболіту ренального вітаміну D3 - 1,25(ОН)2D3.
Продукція l,25(OH)2D3 та відновлення нормальної абсорбції кальцію спостерігаються у хворих з нормально функціонуючим нирковим трансплантатом, а у хворих, які перебувають на лікуванні гемодіалізом, абсорбція кальцію залишається, як правило, зниженою.
Порушений фосфорно-кальцієвий обмін при уремії відображає різноманітна кісткова патологія, що розвивається у хворих з хронічною нирковою недостатністю: остеомаляція, фіброзний остеїт, остеосклероз та ін., проте частіше зустрічаються поєднані ураження, для позначення яких використовують термін «ренальна остеодистрофія». Поразка кісткової тканини виявляється вже на ранніх стадіях ХНН.
Перші прояви ренальної остеодистрофії розвиваються внаслідок вторинного гіперпаратиреозу і виражаються у виникненні порожнин резорбції, виконаних неорганізованим остеоїдом, його кількість збільшується, коли КФ падає нижче 40 мл/хв. Перші ознаки остеомаляції, для якої характерні дефект мінералізації кісткової тканини при надмірному накопиченні міжклітинної речовини (білкової матриці), уповільнення в кілька разів дозрівання остеоїду та його мінералізації та зниження активності остеобластів спостерігаються в ранніх стадіях ХНН, проте вираженою картина остеомаля КФ нижче 30 мл/хв.
Особлива форма ренальної остеодистрофії - гіперостоз (остеосклероз) є наслідком збільшення кісткової маси, головним чином за рахунок ендостальної і, рідше, кортикальної кістки, що призводить до збільшення щільності кісткової тканини. Остеосклероз визначається рентгенологічно тоді, коли новостворений остеоїд піддається кальцифікації. Остеосклероз спостерігається в різних стадіях хронічної ниркової недостатності, але особливо часто у хворих з переважанням вторинного гіперпаратиреоїдизму. Оскільки остеосклероз порівняно рідко зустрічається при первинному гіперпаратиреоїдизмі, істотне значення у його походження приписують гіперфосфатемії, здатної прискорювати перехід остеокластів у остеобласти та підвищувати активність останніх.
Слід наголосити, що при остеосклерозі йдеться про новоутворення кістки з невпорядкованою структурою, яка мінералізується за відсутності активних метаболітів вітаміну D3 і навіть піддається гіпермінералізації, чого ніколи не буває в кістковій тканині з нормальною структурою. Остеосклероз значно частіше трапляється у дітей. Їхній скелет містить більше невпорядкованої кістки, ніж у дорослих. Оскільки невпорядкована кістка захоплює велику кількість кальцію і фосфору, у дітей порівняно рідко настає кальцифікація м'яких тканин.
Під час лікування гемодіалізом в результаті впливу ряду додаткових несприятливих факторів у хворих не тільки прискорюється розвиток основної кісткової патології - фіброзного остеїту або остеомаляції, а й нерідко розвивається нова форма -діалізна остеопенія, що не зустрічається при природному перебігу ренальної остеодистрофії.
Остеопенія розвивається у тих випадках, коли рівновага між резорбцією та новоутворенням кістки зрушується у бік резорбції. Розвитку остеопенії сприяють використання діалізуючого розчину з вмістом кальцію менше 1,5 ммоль/л, зниження фізичної активності внаслідок як хвороби, так і лікування і внаслідок цього менше ультрафіолетове опромінення, використання під час процедури гемодіалізу гепарину, що володіє остеопенічною властивістю та здатністю, знижуючи іон кальцій, що підвищує секрецію ПГ, нерідко тривале обмеження білка в дієті перед лікуванням гемодіалізом.
Певну роль відіграє наявність фтору у воді, що використовується для приготування розчину, що діалізує, а також концентрація фосфору в сироватці хворих. При рівні фосфору вище 2 ммоль/л A. Parfitt та співавт. (1971) спостерігали швидке прогресування остеодистрофії, тоді як A. Fornier та співавт. (1971) за підтримки концентрації фосфору в сироватці менше 2 ммоль/л відзначали поліпшення стану скелета. Цікавим є те, що прояви діалізної остеопенії не зменшуються після субтотальної паратиреоектомії.
Гістологічно остеопенія характеризується зменшенням ендостальної кістки на противагу її збільшенню у хворих, не лікованих гемодіалізом.
Основні клінічні симптоми при ренальній остеодистрофії – біль у кістках та м'язова слабкість.
У разі переважання остеомаляції недостатнє звапніння великої маси остеоїду веде до розм'якшення кісток, розвитку деформацій та патологічних переломів. У молодих людей при остеомаляції сповільнюється зростання, розвиваються кіфоз, кіфосколіоз, деформація кісток тазу та кінцівок у зв'язку з розбудовою метафізарних зон трубчастих кісток. В осіб зрілого віку деформації кісток зустрічаються рідше, але більш виражений больовий синдром. При рентгенологічному дослідженні у дітей та підлітків відзначається розширення метаепіфізарної зони провізорної кальцифікації, найбільш виражене в області інтенсивного зростання (дистальний метафіз стегнових кісток).
Для остеомаляції типові зони Лоозера – симетричні ділянки просвітлення кістки у місцях максимального механічного навантаження: лонних та сідничних кістках, медіальному краї шийки стегна, малому рожні, ключиці. Ці псевдопереломи спостерігаються також у ребрах та довгих трубчастих кістках.
Найбільш ранньою рентгенологічною ознакою ренального гіперпаратиреоїдизму вважають субперіостальні ерозії, які зазвичай розвиваються на променевій стороні середньої фаланги II і III пальців правої руки. Спочатку нерівності кісткового краю важко від нормального варіанта. Надалі вони посилюються, з'являються на протилежному (ліктьовому) боці фаланги, поширюються на дистально і проксимально прилеглі фаланги. У деяких випадках кірковий шар може повністю зникнути, а ерозивний процес - заглибитися на половину товщини фаланги. За даними В. Wolbach (1947), остеоїд захищає мінералізовану кістку від дії остеокластів. Остеоїд непостійно відкладається вздовж періостальної поверхні і тому субперіостальна область – найчастіше місце ерозування.
Інші типові локалізації ерозій - латеральний кінець ключиці, сакроілеальне зчленування, лонне зрощення, задньо-верхній край ребер, переднемедіальний край великогомілкової кістки, великий і малий рожні стегна.
Субперіостальні ерозії характеризуються втратою компактності кіркового шару, полями субкортикальної рарефікації кістки та іноді поєднуються з кістоподібною дегенерацією. У хворих з фіброзним остеїтом часто відбуваються переломи ребер, шийки стегна (наприклад, під час судомного нападу), компресія хребців і т.д.
При остеосклерозі спочатку товщають окремі трабекули, але надалі межі окремих трабекул зливаються, утворюючи рентгенологічно щільну однорідну поверхню. Ділянки остеосклерозу зустрічаються в хребті, кістках таза, ребрах, вилицьових кістках і довгих кістках кінцівок. У хребті ущільнені ділянки верхньої та нижньої поверхонь кожного хребця, що чергуються з розрідженими ділянками в тілах хребців, створюють своєрідну картину смугастого смуга.
Істинний остеопороз у хворих з уремією, які не одержують лікування гемодіалізом, трапляється рідко. У хворих, які перебувають на лікуванні гемодіалізом, зміни, що нагадують остеопороз – стоншення кортикального шару, зникнення трабекул, юкстаартикулярну рарефікацію, але які представляють діалізну остеопенію, спостерігаються значно частіше.
Клінічно діалізна остеопенія характеризується вираженим больовим синдромом і численними переломами, що повільно піддаються консолідації.
Для діагностики остеопенії велике значення поряд з рентгенологічними мають радіо- та рентгеноденситометричні методи, що дозволяють контролювати мінеральну щільність кісткової тканини.
При вторинному гіперпаратиреоїдизм частіше, ніж при остеомаляції, виявляються відкладення фосфорнокислих солей кальцію в м'яких тканинах, різних органах, стінках судин. До випадання солей привертають збільшення вмісту у сироватці хворих на фосфор, коли добуток концентрацій кальцію і фосфору перевищує 75, гіпермагнезіємія, алкалоз, що розвивається під час гемодіалізу, локальне пошкодження тканин.
S. Contiguglia та співавт. (1973) показали, що кальцифікати м'яких тканин і судин складаються з кристалів гідроксиапатиту, тоді як у м'язах, серці та легенях зазвичай знаходять аморфні мікрокристали кальцію, магнію та фосфору. Різний склад кальцифікатів, можливо, обумовлений місцевими тканинними факторами – концентрацією водневих іонів, магнію, кальцію та фосфору. Випадання кристалів гідроксиапатиту супроводжується вираженою фіброзною реакцією, а аморфні кристали кальцію, магнію та фосфору її не викликають. У периферичних судинах кальцифікати виявляються переважно в медіальній оболонці на відміну від атеросклеротичних змін, що локалізуються в інтимі. Найчастіше піддаються кальцифікації променева, ліктьова артерії, судини гомілки, стопи та кисті.
Кальцифікація судин може ускладнювати встановлення артеріовенозного шунта і створювати додаткові труднощі при пересадці нирки. Артеріальні кальцифікати повільно розсмоктуються після субтотальної паратиреоектомії та у хворих з добре функціонуючим трансплантатом.
Клінічна нефрологія
за ред. Є.М. Тарєєва
У ранньому дитячому віці (особливо на першому році життя) захворювання (або стани), пов'язані з порушенням фосфорно-кальцієвого обміну, посідають чільне місце.
Це зумовлено надзвичайно високими темпами розвитку: за перші 12 місяців життя маса тіла збільшується в середньому в 3 рази, довжина – в 1,5.
Таке інтенсивне збільшення розмірів тіла часто супроводжується абсолютним чи відносним дефіцитом кальцію і фосфору в організмі.
До розвитку кальцій- та фосфопенічних станів призводять різноманітні фактори: дефіцит вітамінів (головним чином вітаміну D), порушення метаболізму вітаміну D у зв'язку з незрілістю низки ферментних систем, зниження абсорбції фосфору та кальцію в кишечнику, а також реабсорбції їх у нирках, порушення ендокринної системи , що регулює фосфорно-кальцієвий обмін, відхилення в мікроелементному статусі та багато іншого.
Істотно рідше зустрічаються гіперкальціємічні стани. Вони носять, як правило, ятрогенний характер, але становлять не меншу загрозу організму, ніж гіпокальціємії.
Основним показником, що характеризує метаболізм Ca, є його рівень у крові, який у нормі становить 2,3–2,8 ммоль/л (зміст Р у крові – 1,3–2,3 ммоль/л).
Всі фактори, що погіршують всмоктування кальцію в кишечнику і знижують реабсорбцію його в нирках, викликають гіпокальціємію, яка може частково компенсуватися вимиванням Ca з кісток у кров, що призводить до розвитку остеомаляції або остеопорозів.
Надмірне всмоктування Ca в кишечнику призводить до гіперкальціємії, яка компенсується за рахунок посиленого відкладення його в кістки (зони зростання) та виведення із сечею.
Нездатність організму утримати нормальний рівень Ca крові викликає або важкі гіпокальціємічні стани з проявами тетанії, або призводить до гіперкальціємії з картиною токсикозу, відкладенням Ca у різних тканинах та органах.
Найважливішим джерелом його є молочні продукти: у 100 мл жіночого молока міститься 30 мг Ca, у такій кількості коров'ячого – 120 мг.
Важливе значення має стан слизової оболонки тонкої кишки: синдроми мальабсорбції, ентерити супроводжуються погіршенням всмоктування. Головним регулятором всмоктування Ca є вітамін D.
Основна маса (більше 90%) кальцію та 70% фосфору знаходиться в кістках у вигляді неорганічних солей. Протягом усього життя кісткова тканина перебуває у постійному процесі творення та руйнування, зумовленому взаємодією трьох типів клітин: остеобластів, остеоцитів та остеокластів. Кістки беруть активну участь у регуляції метаболізму Ca і P, підтримуючи їх стабільний рівень у крові. При зниженні рівня кальцію та фосфору крові (твір Ca x P є постійною величиною і дорівнює 4,5-5,0) розвивається резорбція кістки за рахунок активації дії остеокластів, що збільшує надходження до крові цих іонів; при підвищенні даного коефіцієнта відбувається надмірне відкладення солей у кістки.
Половина міститься в крові Ca пов'язана з білками плазми (головним чином з альбуміном), з частини, що залишилася, більше 80% це іонізований кальцій, здатний проходити через стінку капіляра в інтерстиціальну рідину. Саме він є регулятором різноманітних внутрішньоклітинних процесів, у тому числі проведення специфічного трансмембранного сигналу до клітини, підтримання певного рівня нервово-м'язової збудливості. Пов'язаний із білками плазми Ca є резервом для збереження необхідного рівня іонізованого кальцію.
Основними регуляторами фосфорно-кальцієвого обміну поряд із вітаміном D є паратиреоїдний гормон (ПГ) та кальцитонін (КТ) – гормон щитовидної залози.
“Вітамін D” – ергокальциферол (вітамін D 2) та холекальциферол (вітамін D 3). Ергокальциферол у невеликих кількостях міститься в олії, паростках пшениці; холекальциферол – у риб'ячому жирі, молоці, вершковому маслі, яйцях. Фізіологічна добова потреба у вітаміні D величина досить стабільна і становить 400-500 МО. У період вагітності та годування грудним молоком вона зростає у 1,5, максимум у 2 рази.
Нормальне забезпечення організму вітаміном D пов'язано не тільки з надходженням його з їжею, але і з утворенням у шкірі під впливом УФ-променів із довжиною хвилі 280-310 ммк. При цьому з ергостеролу (попередник вітаміну D 2) утворюється ергокальциферол, а з 7-дегідрохолестеролу (попередник вітаміну D 3) - холекальциферол. При достатній інсоляції (за деякими даними досить 10-хвилинного опромінення кистей рук) у шкірі синтезується необхідна організму кількість вітаміну D. При недостатній природній інсоляції: кліматогеографічні особливості, умови проживання (сільська місцевість чи промислове місто), побутові фактори, пора року та ін. брак вітаміну D має надходити з їжею або у вигляді лікарських препаратів. У вагітних жінок вітамін D відкладається у вигляді депо у плаценті, що забезпечує новонародженого деякий час після народження антирахітичними речовинами.
Основна фізіологічна функція вітаміну D (тобто його активних метаболітів) в організмі – регуляція та підтримання на необхідному рівні фосфорно-кальцієвого гомеостазу організму. Це забезпечується шляхом впливу на всмоктування кальцію в кишечнику, відкладення його солей у кістках (мінералізація кісток) та реабсорбцію кальцію та фосфору у ниркових канальцях.
Механізм всмоктування кальцію в кишечнику пов'язаний із синтезом ентероцитами кальцій-зв'язуючого білка (СаСБ), одна молекула якого транспортує 4 атоми кальцію. Синтез СаСБ індукується кальцитріолом через генетичний апарат клітин, тобто. за механізмом дії 1,25(OH) 2 D 3 аналогічний гормонів.
В умовах гіпокальціємії вітамін D тимчасово збільшує резорбцію кісткової тканини, посилює всмоктування Ca у кишечнику та реабсорбцію його у нирках, підвищуючи тим самим рівень кальцію в крові. При нормокальціємії він активує діяльність остеобластів, знижує резорбцію кістки та її кортикальну порізність.
В останні роки показано, що клітини багатьох органів мають рецептори до кальцитріолу, який тим самим бере участь у універсальному регулюванні ферментних внутрішньоклітинних систем. Активація відповідних рецепторів через аденілатциклазу та цАМФ мобілізує Ca та його зв'язок з білком-кальмодуліном, що сприяє передачі сигналу та посилює функцію клітини, і, відповідно, всього органу.
Вітамін D стимулює реакцію піруват-цитрат у циклі Кребса, має імуномодулюючу дію, регулює рівень секреції тиреотропного гормону гіпофіза, прямо або опосередковано (через кальціємію) впливає на вироблення інсуліну підшлунковою залозою.
Другим найважливішим регулятором фосфорно-кальцієвого обміну є паратгормон. Продукція даного гормону паращитовидними залозами посилюється за наявності гіпокальціємії, і, особливо, при зниженні в плазмі та позаклітинній рідині концентрації іонізованого кальцію. Основними органами-мішенями для паратгормону є нирки, кістки та меншою мірою шлунково-кишковий тракт.
Дія паратгормону на нирки проявляється збільшенням реабсорбції кальцію та магнію. Одночасно знижується реабсорбція фосфору, що призводить до гіперфосфатурії та гіпофосфатемії. Вважається також, що паратгормон підвищує здатність утворення нирок кальцитріолу, посилюючи тим самим абсорбцію кальцію в кишечнику.
У кістковій тканині під впливом паратгормону кальцій кісткових апатитів перетворюється на розчинну форму, завдяки чому відбувається його мобілізація і вихід у кров, що супроводжується розвитком остеомаляції і навіть остеопорозу. Таким чином, паратгормон є основним кальційзберігаючим гормоном. Він здійснює швидку регуляцію гомеостазу кальцію, постійне регулювання – функція вітаміну D та його метаболітів. Утворення ПГ стимулюється гіпокальціємією, при високому рівні Ca у крові його продукція зменшується.
Третім регулятором кальцієвого обміну є кальцитонін – гормон, що виробляється С-клітинами парафолікулярного апарату щитовидної залози. По дії на гомеостаз кальцію він є антагоністом паратгормону. Його секреція посилюється у разі підвищення рівня кальцію у крові та зменшується при зниженні. Дієта з великою кількістю кальцію у їжі також стимулює секрецію кальцитоніну. Цей ефект опосередковується глюкагоном, який є біохімічним активатором вироблення КТ. Кальцитонін захищає організм від гіперкальціємічних станів, знижує кількість та активність остеокластів, зменшуючи розсмоктування кісток, посилює відкладення Ca в кістки, запобігаючи розвитку остеомаляції та остеопорозу, активує виведення його із сечею. Передбачається можливість інгібуючого впливу КТ на утворення у нирках кальцитріолу.
На фосфорно-кальцієвий гомеостаз, крім трьох вище описаних (вітамін D, паратгормон, кальцитонін), впливає безліч інших факторів. Мікроелементи Mg, Al є конкурентами Ca у процесі всмоктування; Ba, Pb, Sr та Si можуть заміщати його в солях, що знаходяться в кістковій тканині; гормони щитовидної залози, соматотропний гормон, андрогени активують відкладення кальцію в кістки, знижують його вміст у крові, глюкокортикоїди сприяють розвитку остеопорозу та вимиванню Ca у кров; вітамін А є антагоністом вітаміну D у процесі всмоктування у кишечнику. Однак патогенний вплив цих та багатьох інших факторів на фосфорно-кальцієвий гомеостаз проявляється, як правило, за значних відхилень вмісту цих речовин в організмі.
Порушення фосфорно-кальцієвого обміну у дітей раннього віку найчастіше виявляються.
Останнім часом зросла кількість пацієнтів із хронічною нирковою патологією. Хронічна хвороба нирок (ХХН) це зниження функції нирок або їх ушкодження протягом 3 місяців. і більше. Швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) одна із основних маркерів зниження функції нирок.
Збільшення числа пацієнтів з ХХН у світі характеризується старінням населення, збільшенням кількості хворих на цукровий діабет, збільшенням числа хворих на серцево-судинну патологію.
Саме тому фахівці різних галузей медицини дедалі частіше стикаються з хворими на нефрологічний профіль. У лікуванні пацієнта з ХХН безліч проблем. Однією з таких проблем є адекватна корекція фосфорно-кальцієвого обміну.
На ранніх стадіях хвороби відбувається підвищення фосфору в організмі, що веде за собою зниження кальцію, а це в свою чергу стимулює синтез паратгормону. Цей гормон паращитовидної залози здатний знизити реабсорбцію фосфору в нирках і робить це. Відбувається стимуляція синтезу кальцитріолу, активної форми вітаміну Д3. Вітамін Д3 виробляється шляхом гідроксилювання холекальциферолу. В результаті цього утворюється кальцидіол та кальцитріол. У нирках кальцидіол перетворюється за допомогою 1-гідроксилази на кальцитріол, який стимулює кальцію в кишечнику, також певною мірою спричиняє видалення кальцію з кісток.
З вище сказаного випливає, що паратгормон та кальцитріол сприяють нормалізації фосфорно-кальцієвого обміну.
При прогресуванні ХХН фосфати в організмі затримуються і згодом підвищена кількість кальцію в крові стає постійною. Фосфати стимулюють синтез паратиреоїдного гормону та знижують активність 1-гідроксилази. Нефросклероз також знижує вироблення даного ферменту. Таким чином знижується синтез кальцитріолу, розвивається гіпокальціємія та збільшується секреція паратгормону.
При розвитку вторинного гіперпаратиреозу виникають остеодистрофії з високою швидкістю ремоделювання кістки, формуванням кіст, зниженням кількості мінеральних сполук у кістки, остеомаляцією та остеосклерозом.
Найбільш вираженою остеопатією стає у пацієнтів на гемодіалізі. Остеодистрофія здебільшого проявляється м'язовою слабкістю, болями в кістках. При остеодистрофіях часті патологічні переломи.
На даний момент встановлено, що підвищений вміст крові паратгоромна сприяє змінам у скелеті, відіграє важливу роль у патогенезі судинної кальцифікації, кальцифікації клапанів серця, дисфункції імунітету, у розвитку анемії, гіпертрофії лівого шлуночка.
Спостереження та контроль за параметрами фосфорно-кальцієвого обміну у пацієнтів з таким захворюванням, як хронічна хвороба нирок.
У тих пацієнтів із ШКФ нижче 60 мл/хв обов'язково проводиться такий моніторинг. Досліджуються та контролюються такі показники:
Корекція відбувається за допомогою призначення адекватної дієти та медикаментозної терапії. Якщо СКФ нижче 30-40 мл/хв, необхідно обмежити продукти, в яких міститься фосфор: риба, яйця, печінка, горіхи, кава, шоколад, пиво, кола. При неефективності дієти та збереженні рівня паратгормону та фосфатів у крові використовують препарати, що зв'язують фосфати в кишечнику. Найчастіше використовуються карбонат чи ацетат кальцію. Спочатку призначається 1-1,5 г тричі на день. Препарат приймається під час їди. За добу елементарного кальцію в організм має надходити не більше 2 г. У дітей ця доза збільшується до 2,5 г на добу. Лікувальні заходи проводять під жорстким контролем рівня паратгормону, кальцію та фосфору.
При вираженій гіперфосфатемії використовують антациди, які адсорбують надлишок фосфору, проте антациди довго вживати не можна, оскільки препарати, що містять алюміній, можуть накопичуватися у вигляді його гідроокису в кістках, що призводить до алюмінієвої інтоксикації.
Під час терапії рівень кальцію має бути в нормі. Якщо його кількість знижена, дозу препарату підвищують та додають вітамін Д. Вітамін Д повинен використовуватися лише за відомої кількості кальцидіолу.
Період напіврозпаду кальцидіолу коливається від 25 до 30 днів. Рівень кальцидіолу в крові показує забезпеченість організму вітаміном Д. При зниженні кальцидіолу нижче 30 нг/мл можуть розвинутись клінічні симптоми дефіциту вітаміну Д, а це остеомаляція та гіпокальціємія.
У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, було виявлено нестачу кальцитріолу та кальцидіолу у 78%, а у майже 20% пацієнтів дефіцит вітаміну Д був виявлений у важкій його формі.
Якщо кальцидіол знижується нижче 30 нг/мл, замісне лікування проводиться еркогальциферолом. Якщо рівень вище 30 нг/мл, використовується кальцитріол (вітамін Д3).
При прогресуванні ХХН до 5-ої стадії як замісна терапія використовується тільки кальцитріол або його аналоги. Найбільш поширеними у застосуванні є попередник кальцитріолу – альфакальцидіол.
Ця сполука представлена холекальциферолом, гідроксильованим у першому положенні. Альфакальцидіол при попаданні в шлунок абсорбується і перетворюється на форму кальцитріолу. Нирками цей препарат не гідроксилюється, що дає можливість використовувати цей лікарський засіб у пацієнтів з ХХН.
При усуненні дефіциту кальцитріолу відбувається розрив порочного кола розвитку вторинного гіперпаратиреозу при захворюванні хронічна хвороба нирок.
Альфакальцидіол використовується на початку терапії по 0,25 мкг на добу.Титрується препарат під суворим контролем рівня паратгормону, фосфору та кальцію у плазмі крові.
При зниженні паратгормону на третину та при нормальних цифрах кальцію та фосфору дозування альфакальцидіолу подвоюється. Коли паратгормон досягає своїх нормальних значень, дозу препарату знижують у два рази. При зниженні паратгормону нижче за нижню межу норми, лікування альфакальцидіолом закінчують.
При лікуванні препаратами вітаміну Д необхідно уникати розвитку гіперкальціємії та гіперфосфатемії.
Гіперкальціємія проявляється:
При хронічній інтоксикації вітаміном Д виникає кальциноз м'яких тканин, внутрішніх органів та судин. Якщо розвинулась гіперкальціємія на фоні лікування, препарати варто відмінити. При стійкому підвищенні кальцію в крові вдаються до діалізу протягом 3 тижнів, форсований діурез, кальцитонін.
Препарат може вступати у взаємодії з іншими лікарськими засобами. Наприклад, ризик гіперкальціємії посилюється при призначенні препаратів кальцію з діуретиками групи тіазиду. Альфакальцидіол та дигоксин збільшують ризик розвитку інтоксикації серцевими глікозидами.
