साइटोक्रोम P450, परिवार 2, उपपरिवार C, पॉलीपेप्टाइड 9 (CYP2C9)। A1075C (Ile359Leu) उत्परिवर्तन का पता लगाना
जीन का नामCYP2C9
गुणसूत्र पर जीन का स्थानीयकरण- 10q23.33
जनसंख्या में घटना
एलील सीवाईपी2सी9*3यूरोपीय लोगों में 6% की आवृत्ति के साथ पाया जाता है।
दवा चयापचय के साथ मार्कर का जुड़ाव
दवाओं के उपयोग की शारीरिक प्रभावशीलता की पहचान करने के लिए इसका अध्ययन किया जा रहा है: Coumarins (वारफारिन), सल्फोनील्यूरिया डेरिवेटिव, गैर-मादक दर्दनाशक दवाओं (टेनोक्सिकैम, फ्लर्बिप्रोफेन, लोर्नोक्सिकैम, पाइरोक्सिकैम), लोसार्टन और इर्बेसार्टन (एंजियोटेंसिन II रिसेप्टर) के वर्ग से मौखिक थक्कारोधी अवरोधक)।
अध्ययन के बारे में सामान्य जानकारी
थ्रोम्बोम्बोलिक जटिलताओं की रोकथाम और उपचार के लिए, ड्रग वार्फरिन ("कौमडिन") का सबसे अधिक उपयोग किया जाता है। यह बढ़े हुए रक्त के थक्के से जुड़े मामलों की एक श्रृंखला में लंबे समय तक उपयोग के लिए निर्धारित है, साथ ही सर्जिकल हस्तक्षेप के कारण रक्त के थक्कों के गठन को रोकने के लिए पश्चात की अवधि में भी। यह अक्सर उन लोगों को दवा देने के लिए अभ्यास किया जाता है जिन्हें स्ट्रोक, मायोकार्डियल रोधगलन हुआ है।
दवाओं के प्रभाव को प्राप्त करने के लिए, साइटोक्रोम P450 (CYP) एंजाइम प्रणाली द्वारा यकृत कोशिकाओं (हेपेटोसाइट्स) में शरीर में उनका बायोएक्टिवेशन (सक्रिय रूप में परिवर्तन) आवश्यक है। इन एंजाइमों को एन्कोडिंग करने वाले जीन बहुरूपी होते हैं, और कम या अनुपस्थित फ़ंक्शन वाले एंजाइमों के गठन को कूटबद्ध करने वाले एलील अक्सर पाए जाते हैं।
साइटोक्रोम की गतिविधि, उन्हें एन्कोडिंग करने वाले जीन की संरचनात्मक विशेषताओं के अलावा, उम्र, शरीर के वजन, जीवन शैली, बुरी आदतों, आहार संबंधी आदतों, सहवर्ती रोगों और दवा जैसे कारकों से प्रभावित होती है। ये कारक P450 एंजाइमों के काम की व्यक्तिगत विशेषताओं के निर्माण के लिए जिम्मेदार हैं और अधिकांश दवाओं के चयापचय की प्रकृति का निर्धारण करते हैं। अप्रत्यक्ष थक्कारोधी के बायोट्रांसफॉर्म के लिए मुख्य एंजाइम साइटोक्रोम P450 isoenzyme है CYP2C9.
जीन CYP2C9 10q23.33 क्षेत्र में 10 वें गुणसूत्र पर स्थानीयकृत। एक जीन के प्रकार होते हैं (एलील) CYP2C9कम या अनुपस्थित कार्य के साथ एक एंजाइम के गठन को एन्कोड करना। 1075 (A1075C) की स्थिति में साइटोसिन के लिए एडेनिन के एक बिंदु प्रतिस्थापन को ले जाने वाले जीन प्रकार एंजाइम की चयापचय गतिविधि में कमी की ओर जाता है और इसे CYP2C9 * 3 के रूप में नामित किया जाता है। एक एकल न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन में CYP2C9 एंजाइम में ल्यूसीन (Ile359Leu) के साथ अमीनो एसिड आइसोल्यूसीन के प्रतिस्थापन की आवश्यकता होती है। इस प्रकार, एक परिवर्तित कार्य के साथ एक एंजाइम संश्लेषित होता है, जिसकी गतिविधि एंजाइम * 1 की गतिविधि के 5% से कम होती है। एक जीन के मुख्य (अपरिवर्तित) प्रकार को नामित किया गया है सीवाईपी2सी9*1.
सबसे आम जीनोटाइप, जो वार्फरिन के सामान्य चयापचय को निर्धारित करता है और इसे CYP2C9 *1/*1 के रूप में नामित किया गया है।
आनुवंशिक मार्कर सीवाईपी2सी9*3(जीनोटाइप *3/*3 और *3/*1) साइटोक्रोम P450 एंजाइम की कार्यात्मक गतिविधि में बदलाव के साथ जुड़ा हुआ है, जो शरीर से वारफेरिन उत्सर्जन की दर को कम करता है। एक रोगी में *3 एलील की उपस्थिति से साइटोक्रोम आइसोनिजाइम की गतिविधि में उल्लेखनीय कमी आती है, जो दवाओं के थक्कारोधी प्रभाव को 7 गुना तक बढ़ा देता है और व्यापक आंतरिक रक्तस्राव और अत्यधिक हाइपोकोएग्यूलेशन के एपिसोड जैसी जटिलताओं का कारण बन सकता है।
P450 झिल्ली प्रोटीन हैं।
साइटोक्रोम P450 प्रणाली अंतर्जात और बहिर्जात दोनों तरह के कई यौगिकों के ऑक्सीकरण में शामिल है। इस समूह के एंजाइम स्टेरॉयड, पित्त एसिड, असंतृप्त फैटी एसिड, फेनोलिक मेटाबोलाइट्स के साथ-साथ ज़ेनोबायोटिक्स (दवाओं, जहर, दवाओं) के बेअसर होने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।
साइटोक्रोम P450 पर निर्भर मोनोऑक्सीजिनेस विभिन्न पदार्थों के टूटने को उत्प्रेरित करते हैं हाइड्रॉक्सिलेशनइलेक्ट्रॉन दाता एनएडीपी एच और आणविक ऑक्सीजन की भागीदारी के साथ। इस प्रतिक्रिया में, एक ऑक्सीजन परमाणु सब्सट्रेट में जोड़ा जाता है और दूसरा पानी में कम हो जाता है।
साइटोक्रोम P450 परिवार के एंजाइम, अन्य हेमोप्रोटीन के विपरीत, एक नियम के रूप में, एक प्रकार की गतिविधि और एक कड़ाई से परिभाषित कार्य होते हैं, कार्यों में काफी विविध होते हैं, एंजाइमी गतिविधि के प्रकार, और अक्सर कम सब्सट्रेट विशिष्टता होती है। P450s मोनोऑक्सीजिनेज और ऑक्सीजनेज गतिविधि दोनों को प्रदर्शित कर सकते हैं और इसलिए कभी-कभी मिश्रित-कार्य ऑक्सीडेस के रूप में संदर्भित होते हैं।
साइटोक्रोम P450 द्वारा उत्प्रेरित ऑक्सीजनेज प्रतिक्रियाएं बहुत विविध हैं। ज़ेनोबायोटिक्स की सबसे आम ऑक्सीकरण प्रतिक्रियाओं में से एक ऑक्सीडेटिव डीलकिलेशन है, जिसमें एन, ओ या एस परमाणुओं से जुड़े एक अल्काइल समूह का ऑक्सीकरण होता है। यह प्रक्रिया हेपेटोसाइट्स के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम (ईपीआर) में होती है। उनकी सब्सट्रेट विशिष्टता कम है। वे स्निग्ध या सुगंधित वलय के साथ गैर-ध्रुवीय यौगिकों के ऑक्सीकरण को सबसे अधिक कुशलता से उत्प्रेरित करते हैं। जिगर का P450, अन्य बातों के अलावा, अल्कोहल के ऑक्सीकरण में संबंधित एल्डिहाइड में शामिल होता है। हाइड्रोफोबिक यौगिकों के हाइड्रॉक्सिलेशन से उनकी पानी में घुलनशीलता में सुधार होता है और गुर्दे के माध्यम से उत्सर्जन को बढ़ावा मिलता है। अलग-अलग लोगों में, EPR में साइटोक्रोम P450 का सेट आनुवंशिक विशेषताओं के कारण भिन्न होता है। इस संबंध में, फार्माकोलॉजी के लिए P450 एंजाइमेटिक सिस्टम का अध्ययन बहुत महत्व रखता है। P450 परिवार के अन्य सभी एंजाइम पर स्थित हैं * , और उनके उत्प्रेरक केंद्र मैट्रिक्स का सामना करते हैं।
एक अन्य सामान्य प्रकार की प्रतिक्रिया चक्रीय यौगिकों (सुगंधित, संतृप्त और हेट्रोसायक्लिक हाइड्रोकार्बन) का हाइड्रॉक्सिलेशन है। P450 परिवार के एंजाइम स्निग्ध यौगिकों के हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रियाओं, एन-ऑक्सीकरण, ऑक्सीडेटिव डीमिनेशन, नाइट्रो यौगिकों की कमी प्रतिक्रियाओं को भी उत्प्रेरित कर सकते हैं।
| परिवार | कार्यों | मिश्रण | टाइटल |
| सीवाईपी1 | दवाओं और स्टेरॉयड का चयापचय (विशेषकर एस्ट्रोजन) | 3 उपपरिवार, 3 जीन, 1 स्यूडोजेन | CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 |
| सीवाईपी2 | दवा और स्टेरॉयड चयापचय | 13 उपपरिवार, 16 जीन, 16 स्यूडोजेन्स | CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1 |
| सीवाईपी3 | दवा और स्टेरॉयड चयापचय (टेस्टोस्टेरोन सहित) | 1 उपपरिवार, 4 जीन, 2 स्यूडोजेन | CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 |
| सीवाईपी4 | एराकिडोनिक एसिड चयापचय | 6 उपपरिवार, 12 जीन, 10 स्यूडोजेन | CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F22, CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 |
| सीवाईपी5 | थ्रोम्बोक्सेन ए 2 का संश्लेषण | 1 उपपरिवार, 1 जीन | CYP5A1 (थ्रोम्बोक्सेन सिंथेज़ ए 2) |
| सीवाईपी7 | पित्त अम्ल जैवसंश्लेषण, स्टेरॉयड चयापचय में भागीदारी | 2 उपपरिवार, 2 जीन | CYP7A1, CYP7B1 |
| सीवाईपी8 | विभिन्न | 2 उपपरिवार, 2 जीन | CYP8A1 (प्रोस्टेसाइक्लिन संश्लेषण), CYP8B1 (पित्त अम्ल जैवसंश्लेषण) |
| सीवाईपी11 | स्टेरॉयड जैवसंश्लेषण | 2 उपपरिवार, 3 जीन | CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 |
| सीवाईपी17 | स्टेरॉयड जैवसंश्लेषण, 17-अल्फा हाइड्रॉक्सिलस | 1 उपपरिवार, 1 जीन | CYP17A1 |
| सीवाईपी19 | स्टेरॉयड बायोसिंथेसिस (एरोमाटेस, जो एस्ट्रोजन को संश्लेषित करता है) | 1 उपपरिवार, 1 जीन | CYP19A1 |
| सीवाईपी20 | स्थापित नहीं हे | 1 उपपरिवार, 1 जीन | सीवाईपी20ए1 |
| सीवाईपी21 | स्टेरॉयड जैवसंश्लेषण | 2 उपपरिवार, 1 जीन, 1 स्यूडोजेन | सीवाईपी21ए2 |
| सीवाईपी24 | विटामिन डी का जैव निम्नीकरण | 1 उपपरिवार, 1 जीन | सीवाईपी24ए1 |
| सीवाईपी26 | रेटिनोलिक एसिड का हाइड्रॉक्सिलेशन | 3 उपपरिवार, 3 जीन | CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 |
| सीवाईपी27 | विभिन्न | 3 उपपरिवार, 3 जीन | CYP27A1 (पित्त अम्ल जैवसंश्लेषण), CYP27B1 (विटामिन D3 सक्रिय करने वाला 1-अल्फ़ा-हाइड्रॉक्सिलेज़ विटामिन D3), CYP27C1 (फ़ंक्शन स्थापित नहीं) |
| सीवाईपी39 | 24-हाइड्रॉक्सीकोलेस्ट्रोल का 7-अल्फा-हाइड्रॉक्सिलेशन | 1 उपपरिवार, 1 जीन | CYP39A1 |
| सीवाईपी46 | कोलेस्ट्रॉल 24-हाइड्रॉक्सिलस | 1 उपपरिवार, 1 जीन | CYP46A1 |
| सीवाईपी51 | कोलेस्ट्रॉल जैवसंश्लेषण | 1 उपपरिवार, 1 जीन, 3 स्यूडोजेन्स | CYP51A1 (14-अल्फा डेमिथाइलसलैनोस्टेरॉल) |
प्रिंस आंद्रेई के लिए, बोरोडिनो मैदान में ड्रेसिंग स्टेशन पर जागने के बाद से सात दिन बीत चुके हैं। इस पूरे समय वह लगभग लगातार बेहोशी में था। घायलों के साथ यात्रा कर रहे डॉक्टर के अनुसार, बुखार और आंतों की सूजन, जो क्षतिग्रस्त हो गई थी, उसे ले गई होगी। लेकिन सातवें दिन उसने चाय के साथ रोटी का एक टुकड़ा मजे से खाया और डॉक्टर ने देखा कि सामान्य बुखार कम हो गया था। प्रिंस आंद्रेई को सुबह होश आया। मास्को छोड़ने के बाद पहली रात काफी गर्म थी, और प्रिंस आंद्रेई को एक गाड़ी में सोने के लिए छोड़ दिया गया था; लेकिन मैतीशची में घायल व्यक्ति ने खुद बाहर ले जाने और चाय पिलाने की मांग की। झोंपड़ी में ले जाकर उस पर हुए दर्द ने राजकुमार आंद्रेई को जोर से कराह दिया और फिर से होश खो बैठे। जब उन्होंने उसे छावनी के बिस्तर पर लिटा दिया, तो वह बिना हिले-डुले बहुत देर तक आँखें बंद करके लेटा रहा। फिर उसने उन्हें खोला और धीरे से फुसफुसाया: "चाय का क्या?" जीवन के छोटे-छोटे विवरणों के लिए इस स्मृति ने डॉक्टर को चौंका दिया। उसने अपनी नब्ज को महसूस किया और अपने आश्चर्य और अप्रसन्नता से देखा कि नाड़ी बेहतर थी। उनकी नाराजगी के लिए, डॉक्टर ने इस पर ध्यान दिया, क्योंकि उनके अनुभव से, उन्हें विश्वास हो गया था कि प्रिंस आंद्रेई जीवित नहीं रह सकते हैं, और यदि वह अभी नहीं मरते हैं, तो वह केवल कुछ समय बाद बड़ी पीड़ा के साथ मरेंगे। प्रिंस आंद्रेई के साथ वे अपनी रेजिमेंट के प्रमुख टिमोखिन को लाल नाक के साथ ले जा रहे थे, जो मॉस्को में उनके साथ शामिल हो गए थे, बोरोडिनो की उसी लड़ाई में पैर में घायल हो गए थे। उनके साथ एक डॉक्टर, राजकुमार का सेवक, उसका कोचमैन और दो बैटमैन थे।
प्रिंस आंद्रेई को चाय दी गई। उसने लालच से पी ली, बुखार भरी निगाहों से दरवाजे की ओर देख रहा था, मानो कुछ समझने और याद करने की कोशिश कर रहा हो।
- मुझे और नहीं चाहिए। तिमोखिन यहाँ? - उसने पूछा। तिमोखिन बेंच के साथ उसके पास रेंगता रहा।
"मैं यहाँ हूँ, महामहिम।
- घाव कैसा है?
- मेरे साथ तो? कुछ नहीं। आप यहाँ हैं? - प्रिंस आंद्रेई ने फिर सोचा, मानो कुछ याद आ रहा हो।
- क्या आपको किताब मिल सकती है? - उन्होंने कहा।
- कौन सी पुस्तक?
- सुसमाचार! मेरे पास नहीं है।
डॉक्टर ने इसे पाने का वादा किया और राजकुमार से सवाल करने लगा कि उसे कैसा लगा। प्रिंस आंद्रेई ने अनिच्छा से लेकिन यथोचित रूप से डॉक्टर के सभी सवालों का जवाब दिया और फिर कहा कि उन्हें उस पर एक रोलर लगाना चाहिए था, अन्यथा यह अजीब और बहुत दर्दनाक होगा। डॉक्टर और सेवक ने उस ओवरकोट को ऊपर उठाया जिससे वह ढका हुआ था, और घाव से फैल रहे सड़े हुए मांस की भारी गंध को देखकर इस भयानक जगह की जांच करने लगा। डॉक्टर किसी चीज से बहुत असंतुष्ट था, कुछ अलग बदल गया, घायल आदमी को पलट दिया ताकि वह फिर से कराह उठा और, मोड़ के दौरान दर्द से, फिर से होश खो बैठा और बड़बड़ाने लगा। वह इस किताब को जल्द से जल्द लाकर वहीं रखने की बात करता रहा।
साइटोक्रोमेस P450. संरचना और फ़ंक्शन
पहले चरण के एंजाइमों में, साइटोक्रोम P450 सिस्टम (P450 या CYP) बड़ी संख्या में ज़ेनोबायोटिक्स के खिलाफ उत्प्रेरक गतिविधि के मामले में अग्रणी स्थान रखता है। साइटोक्रोम P450 की उच्चतम सांद्रता हेपेटोसाइट्स (माइक्रोसोम) के एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम में पाई जाती है। हेपेटिक माइक्रोसोमल साइटोक्रोमेस P450 विदेशी यौगिकों की क्रिया की तीव्रता और समय को निर्धारित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं और ज़ेनोबायोटिक्स के विषहरण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, साथ ही साथ विषाक्त और / या कार्सिनोजेनिक मेटाबोलाइट्स के लिए उनके सक्रियण में भी। साइटोक्रोम P450 पर निर्भर मोनोऑक्सीजिनेज एक बहुएंजाइमेटिक इलेक्ट्रॉन परिवहन प्रणाली है। सभी साइटोक्रोम P450 हीम युक्त प्रोटीन हैं। हीम आयरन आमतौर पर ऑक्सीकृत अवस्था (Fe3+) में होता है। Fe2+ अवस्था में वापस आने पर, साइटोक्रोम P450 ऑक्सीजन या कार्बन मोनोऑक्साइड जैसे लिगैंड्स को बांधने में सक्षम होता है। सीओ के साथ कम साइटोक्रोम P450 के परिसर में अधिकतम 450 एनएम का अवशोषण होता है, जो कि . का आधार था
इन एंजाइमों के नाम। साइटोक्रोमेस P450 द्वारा उत्प्रेरित मुख्य प्रतिक्रिया मोनोऑक्सीजिनेज है, जिसमें एक ऑक्सीजन परमाणु सब्सट्रेट (RH) के साथ परस्पर क्रिया करता है, और दूसरा H2O तक कम हो जाता है। एनएडीपीएच प्रतिक्रिया में एक कम करने वाले एजेंट के रूप में शामिल है:
RH (सब्सट्रेट) + O2 + NADPH + H+ -> ROH (उत्पाद) + H2O + NADP+
वह क्रियाविधि जिसके द्वारा साइटोक्रोम NADPH से एक इलेक्ट्रॉन प्राप्त करता है, साइटोक्रोम P450 के अंतःकोशिकीय स्थानीयकरण पर निर्भर करता है। ईआर में, जहां ज़ेनोबायोटिक्स के बायोट्रांसफॉर्म में शामिल अधिकांश हेमोप्रोटीन स्थित हैं, इलेक्ट्रॉन को एनएडीपीएच-पी 450 रिडक्टेस नामक फ्लेवोप्रोटीन के माध्यम से स्थानांतरित किया जाता है। एक रिडक्टेस अणु कई अलग-अलग P450 अणुओं को इलेक्ट्रॉनों को वितरित कर सकता है। माइटोकॉन्ड्रिया में, जहां इटोक्रोमेस P450 स्थित हैं, जो स्टेरॉयड हार्मोन और विटामिन डी चयापचय के जैवसंश्लेषण में शामिल हैं, इलेक्ट्रॉन को 2 प्रोटीनों का उपयोग करके स्थानांतरित किया जाता है: फेरोडॉक्सिन या फेरोडॉक्सिन रिडक्टेस।
अंजीर पर। 1 साइटोक्रोम P450 के उत्प्रेरक चक्र को दर्शाता है। चक्र का पहला भाग ऑक्सीजन की सक्रियता है, दूसरा भाग सब्सट्रेट का ऑक्सीकरण है। माइक्रोसोमल मोनोऑक्सीजिनेज सिस्टम की कार्रवाई की योजना को पहले एस्टाब्रुक एट अल द्वारा वर्णित किया गया था, और अब कई शोधकर्ताओं द्वारा इसकी पुष्टि की गई है। यह योजना इस प्रकार है: पहले चरण में P450 के ऑक्सीकृत रूप के साथ सब्सट्रेट की बातचीत होती है। जब P450 सबस्ट्रेट्स से जुड़ता है
लो-स्पिन अवस्था से उच्च-स्पिन अवस्था में हीम आयरन का संक्रमण होता है। दूसरे चरण में पहले इलेक्ट्रॉन के साथ गठित एंजाइम-सब्सट्रेट कॉम्प्लेक्स की बहाली होती है जो एनएडीपीएच-विशिष्ट हस्तांतरण श्रृंखला से एनएडीपीएच के माध्यम से आता है।
फ्लेवोप्रोटीन I (NADPH-साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस)। तीसरे चरण में एक ट्रिपल कॉम्प्लेक्स का निर्माण होता है: कम साइटोक्रोम P450-सब्सट्रेट-ऑक्सीजन। चौथा चरण
एक दूसरे इलेक्ट्रॉन द्वारा एक टर्नरी कॉम्प्लेक्स की कमी का प्रतिनिधित्व करता है, जो कि
NADH से बना NADH- विशिष्ट इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला से आने के लिए सोचा-
साइटोक्रोम b5 रिडक्टेस या फ्लेवोप्रोटीन II और साइटोक्रोम b5. पांचवें चरण में कई प्रक्रियाएं शामिल हैं, जिसमें कम टर्नरी कॉम्प्लेक्स के इंट्रामोल्युलर परिवर्तन और हाइड्रॉक्सिलेटेड उत्पाद और पानी के निर्माण के साथ इसका अपघटन शामिल है। इस स्तर पर, साइटोक्रोम P450 मूल ऑक्सीकृत रूप में चला जाता है।
Cytochromes P450 निम्नलिखित प्रकार की प्रतिक्रियाओं को उत्प्रेरित करता है: एक स्निग्ध या सुगंधित कार्बन परमाणु का हाइड्रॉक्सिलेशन; डबल बॉन्ड एपॉक्सीडेशन;
परमाणु ऑक्सीकरण (एस, एन, आई) या एन-हाइड्रॉक्सिलेशन; एक ऑक्सीकृत समूह का स्थानांतरण;
ईथर कनेक्शन का विनाश; निर्जलीकरण। कुछ प्रतिक्रियाओं ने उत्प्रेरित किया
साइटोक्रोम P450 को अंजीर में प्रस्तुत किया गया है। 2 और 3. अभिकर्मकों के कई वर्ग अच्छे हैं
श्रृंखला में अंतिम कार्बन हाइड्रॉक्सिलेटेड है, तथाकथित ओमेगा-हाइड्रॉक्सिलेशन। इसलिए
लेकिन कई स्थितियों में आंतरिक हाइड्रॉक्सिलेशन होता है (स्थिति -1, - 2)।
यह कई अलग-अलग उत्पाद विकल्पों की ओर जाता है, यहां तक कि हेक्सेन जैसे साधारण अल्केन के साथ भी। ध्यान दें कि चक्रीय हाइड्रोकार्बन भी हाइड्रॉक्सिलेशन से गुजरते हैं। हाइड्रॉक्सिलेशन प्रतिक्रिया में, पहले एक हेमिसिएटल बनता है, जो फिर एक अल्कोहल और एक एल्डिहाइड में बदल जाता है। जब साइटोक्रोम P450 द्वारा एल्केन्स का ऑक्सीकरण किया जाता है, तो डायटोमिक ऑक्साइड बनते हैं। वे अपनी स्थिरता में भिन्न होते हैं और अत्यधिक प्रतिक्रियाशील हो सकते हैं। उदाहरण के लिए, विनाइल क्लोराइड चयापचय रूप से ऑक्साइड में परिवर्तित हो जाता है, जो तब क्लोरोएसेटाल्डिहाइड में बदल जाता है, एक उत्परिवर्तजन जो सीधे डीएनए पर कार्य करता है। इन अध्ययनों से स्प्रेयर में विनाइल क्लोराइड के उपयोग पर प्रतिबंध लगा दिया गया। स्टेरोल (vinylbenzene) का विनाइल समूह अपने कार्सिनोजेनिक गुणों के लिए जाना जाता है, लेकिन मानव शरीर एंजाइम एपॉक्सीहाइड्रॉलेज़ का उपयोग करके ऑक्साइड को डायोल में परिवर्तित करके इसे बेअसर करने में सक्षम है। लेकिन एपॉक्सीहाइड्रॉलेज हमेशा मदद नहीं करता है। उदाहरण के लिए, साइटोक्रोम P450 विवो में Aflotoxin B1 epoxide को संश्लेषित करता है। यह यौगिक एक अत्यधिक प्रतिक्रियाशील इलेक्ट्रोफाइल है, स्थिर नहीं है, और जल्दी से डीएनए के साथ एक जोड़ बनाता है। इसके अलावा, एपॉक्साइड से बनने वाला डायोल भी अस्थिर और अत्यधिक प्रतिक्रियाशील होता है। साइटोक्रोम P450 के साथ सुगंधित यौगिकों का ऑक्सीकरण भी एपॉक्साइड देता है, लेकिन वे जल्दी से फिनोल में बदल जाते हैं। बेंजीन के हाइड्रॉक्सिलेशन के परिणामस्वरूप, परिणामस्वरूप फिनोल को फिर से हाइड्रॉक्सिलेटेड किया जा सकता है, कैटेचोल या हाइड्रोक्विनोन में बदल सकता है। ध्यान दें कि कैटेचोल और हाइड्रोक्विनोन ऑक्सीजन के साथ प्रतिक्रिया कर सकते हैं, क्विनोन और सुपरऑक्साइड के साथ समान प्रतिक्रियाओं को रोकते हैं, जो विषाक्त पदार्थ हैं। 2,3,7,8-tetrachlorodibenzenedioxine (TCDD) के रूप में इस तरह के एक प्रसिद्ध यौगिक हाइड्रॉक्सिलेशन के अधीन नहीं है और स्थिर है (मानव शरीर में आधा जीवन एक वर्ष या अधिक है)।
पोलुनिना टी.ई.
ओक्साना मिखाइलोव्ना ड्रापकिना
हम अपना कार्यक्रम जारी रखते हैं। स्त्री रोग पर हमारे व्याख्यान और चर्चा समाप्त हो रही है, हमने पूरी तरह से नियमों में प्रवेश किया है, इसलिए हम इससे बाहर नहीं जाने की कोशिश करेंगे। प्रोफेसर पोलुनिना तात्याना एवगेनिवेना गैस्ट्रोएंटरोलॉजी का खंड खोलते हैं। व्याख्यान "गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के रोगजनन और उपचार में साइटोक्रोम P450 परिवार की भूमिका।"
तात्याना एवगेनिव्ना पोलुनिना, प्रोफेसर, चिकित्सा विज्ञान के डॉक्टर:
- साइटोक्रोमेस P450 (CYP 450) - यह मानव शरीर में सार्वभौमिक एंजाइमों के एक बड़े परिवार का नाम है। Cytochromes P450 कई यौगिकों के ऑक्सीकरण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जैसे अंतर्जात यौगिकों (स्टेरॉयड, पित्त एसिड, फैटी एसिड, प्रोस्टाग्लैंडीन, ल्यूकोट्रिएन, बायोजेनिक एमाइन) के साथ-साथ बहिर्जात यौगिक (दवाएं, औद्योगिक प्रदूषण उत्पाद, कीटनाशक, कार्सिनोजेन्स और उत्परिवर्तजन) ), बाद वाले को ज़ेनोबायोटिक्स कहा जाता है।
इस स्लाइड में आप देख सकते हैं कि साइटोक्रोमेस P450 कहाँ स्थित हैं। वे हेपेटोसाइट में, साइटोसोल में स्थित होते हैं। एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम स्थान का आधार है। और, विशेष रूप से, लिपिड झिल्ली, जिसमें फॉस्फोलिपिड्स का एक बाइलेयर होता है, उस पर कई जुड़ी संरचनाएं होती हैं। यह एक साइटोक्रोम है जिसमें आयरन प्रोटीन, निकोटिनमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड और ऑक्सीडोरडक्टेस शामिल हैं, जो ड्रग मेटाबॉलिज्म और उपरोक्त ज़ेनोबायोटिक्स के परिसर में शामिल होंगे।
इस समूह के सबसे आम प्रतिनिधि साइटोक्रोमेस P452 AC, P450 2D, P450 2E1, P450 3A4 हैं। ये एंजाइम चयापचय प्रतिक्रियाओं की एक विस्तृत श्रृंखला को उत्प्रेरित करते हैं और एक एकल साइटोक्रोम कई दवाओं को चयापचय कर सकता है जिनमें विभिन्न रासायनिक संरचनाएं होती हैं। एक ही दवा का साइटोक्रोम P450 और विभिन्न अंगों में अलग-अलग प्रभाव होता है। और यहां, विशेष रूप से, सबसे महत्वपूर्ण साइटोक्रोम जिस पर हम ध्यान देते हैं, वह है साइटोक्रोम P450 2E - साइटोक्रोम P450 का सबसे महत्वपूर्ण आइसोनिजाइम, यह कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन को तोड़ता है।
वर्तमान में, न केवल फेनोटाइपिंग के लिए तरीके विकसित किए गए हैं, जो कुछ साइटोक्रोम P450 आइसोनिजाइम की सब्सट्रेट विशिष्टता पर आधारित हैं, बल्कि एक विशेष एंजाइम और चयापचय की गतिविधि भी मार्कर सब्सट्रेट के फार्माकोकाइनेटिक्स और सांद्रता में परिवर्तन द्वारा निर्धारित की जाती है। अपरिवर्तित पदार्थ और उसके मेटाबोलाइट। लेकिन साइटोक्रोम P450 आइसोनाइजेस का निर्धारण संबंधित आइसोनाइजेस के जीन की पहचान करके पोलीमरेज़ चेन रिएक्शन का उपयोग करके किया जाता है। इसे साइटोक्रोम P450 आइसोनिजाइम जीनोटाइपिंग कहा जाता है।
इस स्लाइड पर, हम देखते हैं कि हेपेटोसाइट में, वह स्थान जहां एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम, P450 साइटोक्रोम, जिनमें से 50 से अधिक होते हैं, और एक निश्चित साइटोक्रोम में क्लीवेज की जाने वाली दवाएं स्थित होती हैं, कुछ मामलों में यह साइटोक्रोम के साथ जोड़ती है और एक पुटिका बनाता है जो हेपेटोसाइट को नुकसान पहुंचाता है, जिससे तनाव और साइटोकिन्स होते हैं; ट्यूमर नेक्रोटिक कारक की सक्रियता की ओर जाता है और, विशेष रूप से, कैसपेज़ के प्रक्षेपण के लिए एक ट्रिगर कारक है, जो खुद को उत्प्रेरक प्रक्रियाओं के साथ प्रकट करता है।
गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग, जिसे बाद में एक नोसोलॉजिकल इकाई के रूप में पहचाना गया था, को 1980 से गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग (NAFLD) के रूप में संदर्भित किया गया है, जो गैर-अल्कोहल-दुर्व्यवहार करने वाले रोगियों के यकृत में परिवर्तन का पता लगाता है जो उनके समान हैं। शराब के नुकसान से।
गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के प्राकृतिक पाठ्यक्रम में प्रारंभिक चरण के रूप में स्टीटोसिस शामिल है, जो प्रगति के बिना, स्पर्शोन्मुख हो सकता है, और स्टीटोहेपेटाइटिस, जो भयानक स्वायत्त अभिव्यक्तियों, साइटोलिसिस सिंड्रोम और अपच संबंधी अभिव्यक्तियों के साथ होता है। फाइब्रोसिस के विकास के साथ, एक गंभीर समस्या उत्पन्न होती है - यकृत का सिरोसिस, और पोर्टल उच्च रक्तचाप और कार्सिनोमा भविष्य में विकसित होते हैं।
मैं आपका ध्यान इस तथ्य की ओर आकर्षित करना चाहता हूं कि 1894 में, किरन ने यकृत के एक निश्चित वास्तुशास्त्र का प्रस्ताव रखा था, जिसमें एक बीम संरचना होती है। बीम की परिधि पर, जिसमें बहुभुज हेपेटोसाइट्स होते हैं, एक त्रय होता है: पित्त नली, पोर्टल शिरा और धमनी। यह स्लाइड एक सामान्य स्वस्थ लीवर और हेपेटोसाइट फैटी घुसपैठ का प्रतिनिधित्व करती है। लिवर स्टीटोसिस, जो गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के विकास के पहले चरणों में से एक है, इस आरेख में रूपात्मक रूप में प्रस्तुत किया गया है।
भड़काऊ प्रक्रिया के विकास के लिए अगला विकल्प, जो रेशेदार ऊतक की ओर जाता है, यकृत के माध्यम से फैलता है, हम पोर्टल उच्च रक्तचाप के विकास के साथ स्टीटोहेपेटाइटिस और बाद में यकृत के सिरोसिस को देखते हैं। सबसे अधिक बार, यह यकृत का माइक्रोनोडुलर सिरोसिस है, जो पहले से ही गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के विकास के चरणों में स्पष्ट रूप से स्थापित हो चुका है, यह पोर्टल उच्च रक्तचाप, अन्नप्रणाली के वैरिकाज़ नसों, पेट, जटिलताओं के साथ है जो विशिष्ट हैं यकृत सिरोसिस, और मृत्यु।
गैर-मादक स्टीटोहेपेटाइटिस के साथ, सबसे आम क्षण जो अक्सर सहवर्ती रोगों के रूप में जुड़े होते हैं, विकसित होते हैं: मधुमेह मेलेटस, मोटापा। रोगियों में, गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस 75% तक विकसित होता है, और यदि मधुमेह मेलेटस और मोटापे को जोड़ा जाता है, तो यह पहले से ही गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग वाले 90% रोगियों में है।
लीवर निस्संदेह चयापचय सिंड्रोम में प्रभावित मुख्य लक्ष्य अंग है। इंसुलिन प्रतिरोध एक प्रमुख विशेषता है जो हेपेटोसाइट्स, फैटी लीवर, गैर-अल्कोहल स्टीटोहेपेटाइटिस और यकृत सिरोसिस के अंदर लिपिड के संचय का आधार है।
मैं इस तथ्य पर ध्यान आकर्षित करना चाहूंगा कि चयापचय सिंड्रोम में न केवल बिगड़ा हुआ ग्लूकोज सहिष्णुता शामिल है, बल्कि डिस्लिपिडेमिया, पेट-आंत का मोटापा, इंसुलिन प्रतिरोध और हाइपरिन्सुलिनमिया, धमनी उच्च रक्तचाप, प्रारंभिक एथेरोस्क्लेरोसिस, बिगड़ा हुआ हेमोस्टेसिस, हाइपरयूरिसीमिया, हाइपरएंड्रोजेनिज्म भी शामिल है। मैं कहना चाहूंगा कि गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग, स्टीटोसिस, चयापचय सिंड्रोम का हिस्सा है और वर्तमान में एक पंचक है, जिसे पहले "मृत्यु चौकड़ी" कहा जाता था।
इस स्लाइड पर प्रस्तुत जोखिम कारक कभी-कभी अलग-अलग देशों में बदलते हैं, विशेष रूप से, अमेरिकी स्थिति और यूरोपीय स्थितियां थोड़ी भिन्न होती हैं। लेकिन, फिर भी, कमर की परिधि, ट्राइग्लिसराइड्स का स्तर, लिपोप्रोटीन, रक्तचाप, विशेष रूप से 130/85, ग्लूकोज के स्तर ऐसे संकेतक हैं जिनकी निगरानी चयापचय सिंड्रोम वाले रोगी में की जानी चाहिए।
लिपिड चयापचय से जुड़े रोग हैं: गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग, टाइप 2 मधुमेह मेलेटस, इस्केमिक यकृत रोग, उच्च रक्तचाप।
रोगजनन की योजना में, वसा ऊतक के इंसुलिन प्रतिरोध का विशेष महत्व है। लिपोजेनेसिस में वृद्धि, यानी फैटी एसिड के स्तर में वृद्धि, ट्राइग्लिसराइड्स और लिपोटॉक्सिसिटी के संश्लेषण में वृद्धि से इंसुलिन प्रतिरोध का विकास होता है, और इससे चयापचय संबंधी विकार होते हैं, एंडोप्लाज्मिक रेटिकुलम का तनाव, जिसमें फैटी एसिड होता है। एसिड और विशेष रूप से लिपोप्रोटीन भी चयापचय होते हैं, और सूजन की सक्रियता के लिए। ये कुफ़्फ़र कोशिकाएँ और तारकीय कोशिकाएँ हैं, जो न केवल इस तथ्य की ओर ले जाती हैं कि बहुत कम घनत्व वाले लिपिड का स्तर बढ़ जाता है, निस्संदेह, इससे फाइब्रोसिस के साथ स्टीटोहेपेटाइटिस का विकास होता है, और हमें उस प्रक्रिया की गतिविधि मिलती है जो यकृत की ओर बढ़ती है सिरोसिस
हेपेटोसाइट के स्तर पर, फैटी एसिड जो ट्राइग्लिसराइड्स में एस्टरीफिकेशन से गुजरते हैं और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन के रूप में निर्यात किए जाते हैं, यह सामान्य हेपेटोसाइट की स्थिति है, जो माइटोकॉन्ड्रिया, पेरोक्सीसोम और माइक्रोसोम में ऑक्सीकरण से जुड़ा है।
निस्संदेह, इंसुलिन प्रतिरोध के तंत्र में, जो यहां प्रस्तुत किया गया है, मुख्य भूमिका ट्यूमर नेक्रोटिक कारक, मुक्त कण, लेप्टिन, फैटी एसिड और बढ़े हुए लिपोलिसिस की है, जो फैटी एसिड के अवशोषण की ओर जाता है, जिससे β-ऑक्सीकरण का विघटन होता है। माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड और हेपेटोसाइट में फैटी एसिड के संचय के लिए भी।
साइटोक्रोमेस P450 4A11 और P450 2E1 के प्रेरण से लिपिड पेरोक्सीडेशन होता है, जो निस्संदेह ट्राइग्लिसराइड्स के संचय से जुड़े क्षणों की सक्रियता की ओर जाता है। हाइपरिन्सुलिनमिया एक महत्वपूर्ण कारक है जो इंसुलिन प्रतिरोध की ओर जाता है। यह ग्लाइकोलाइसिस में वृद्धि, फैटी एसिड के संश्लेषण और हेपेटोसाइट्स में ट्राइग्लिसराइड्स के संचय की ओर जाता है।
अगली स्लाइड माइक्रोसोमल ऑक्सीकरण और माइटोकॉन्ड्रियल β-ऑक्सीकरण के बीच बातचीत के तंत्र को दिखाती है। ध्यान दें कि माइटोकॉन्ड्रियल -ऑक्सीकरण और माइटोकॉन्ड्रियल β-ऑक्सीकरण तथाकथित पेरोक्सीसोमल β-ऑक्सीकरण रिसेप्टर्स और विशेष रूप से पेरोक्सिसोम प्रसार में सक्रिय रिसेप्टर्स के सक्रियण की ओर ले जाते हैं। यह एक निश्चित प्रोटीन के संचय की अभिव्यक्ति की ओर जाता है और, तदनुसार, एसिटाइल-कोएंजाइम ए, जो तंत्र को जमा और ट्रिगर करता है, डाइकारबॉक्सिलिक फैटी एसिड के अधिभार की ओर जाता है।
अगली स्लाइड में आप देखेंगे कि स्टीटोहेपेटाइटिस और फाइब्रोसिस माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की पृष्ठभूमि के खिलाफ बनते हैं। फाइब्रोसिस को ट्रिगर करने का मुख्य बिंदु निस्संदेह malondialdehyde का संचय है, जो भड़काऊ घुसपैठ, फाइब्रोसिस और स्टेलेट कोशिकाओं के सक्रियण की ओर जाता है। स्टेलेट कोशिकाएं ट्यूमर नेक्रोटिक फैक्टर और ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर जैसे साइटोकिन्स के इंडक्शन को ट्रिगर करती हैं। एंटीऑक्सिडेंट प्रणाली की कमी से फास-लीगैंड, माइटोकॉन्ड्रियल प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का शुभारंभ होता है, हेपेटोसाइट नेक्रोसिस होता है, और बाद में रेशेदार ऊतक विकसित होता है, जो सिरोसिस के विकास का आधार है।
यह स्लाइड एक आरेख दिखाती है, आप हेपेटोसाइट में जमा होने वाले अतिरिक्त लिपिड को देखते हैं। माइटोकॉन्ड्रियल डिसफंक्शन और साइटोक्रोम P450 की शिथिलता लिपिड पेरोक्सीडेशन की सक्रियता की ओर ले जाती है, कुफ़्फ़र कोशिकाओं को ट्रिगर करती है, भड़काऊ साइटोकिन्स, स्टेलेट कोशिकाओं और एपोप्टोसिस की सक्रियता होती है, जो आगे हेपेटोसाइट नेक्रोसिस के विकास की ओर ले जाती है।
चयापचय सिंड्रोम बहुत महत्वपूर्ण है क्योंकि गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग चयापचय सिंड्रोम का हिस्सा है। और न केवल हेपेटोसाइट पर, जिसमें कम घनत्व और बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन, ट्राइग्लिसराइड्स (यह बहुत महत्वपूर्ण है) के स्तर में वृद्धि होती है, बल्कि यह एंडोथेलियल सेल को भी प्रभावित करती है। एंडोथेलियल डिसफंक्शन होता है और एक पल भी शुरू हो जाता है, जो लिपिड पेरोक्सीडेशन से जुड़ा होता है, एथेरोस्क्लेरोसिस को प्रभावित करने वाले पदार्थों का संचय, अचानक मृत्यु, दिल का दौरा।
निस्संदेह, मुक्त फैटी एसिड के स्तर में वृद्धि एडिपोसाइट्स से जुड़ी है। और विशेष रूप से एस्ट्रिफ़ाइड कोलेस्ट्रॉल में कमी भी परमाणु रिसेप्टर पर विभिन्न तनावों की ओर ले जाती है। और तथाकथित सक्रिय पेरोक्सीसोम प्रसार रिसेप्टर वर्तमान में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, यह यह है कि मोटापे, मधुमेह और गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के साथ काम करने वाले वैज्ञानिकों की सभी आंखें निर्देशित हैं।
कुछ मामलों में एक मोनोसाइट (मैक्रोफेज), भड़काऊ प्रतिक्रिया के स्तर में वृद्धि (ट्यूमर नेक्रोटिक कारक, इंटरल्यूकिन्स -6, झिल्ली टोल-जैसे रिसेप्टर्स, मुक्त फैटी एसिड) भी ऐसे क्षणों को ट्रिगर करता है जो फैटी एसिड के रोग संबंधी प्रभावों से ठीक से जुड़े होते हैं। .
इंसुलिन प्रतिरोध का आकलन करने के मानदंड 1985 से सभी को ज्ञात हैं। यह एचओएमए इंडेक्स - होमियोस्टेसिस मॉडल असेसमेंट, और अधिक आधुनिक क्विकी इंडेक्स - क्वांटिटेटिव इंसुलिन सेंसिटिविटी द्वारा निर्धारित किया जाता है। यहां इंसुलिन, सीरम ग्लूकोज और साथ ही मानदंड की एकाग्रता है।
हम यह बताना चाहेंगे कि गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग वाले सभी रोगियों को यकृत बायोप्सी से गुजरने की आवश्यकता नहीं है। वर्तमान में हमारे पास ऐसे क्षण हैं जो हमें यकृत के फैटी घुसपैठ के स्तर को निर्धारित करने में सक्षम बनाते हैं। और विशेष रूप से, यह एक फाइब्रोटेस्ट है।
गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के निदान के लिए एल्गोरिथ्म में, हम न केवल विशिष्ट संकेतों पर ध्यान देते हैं, बल्कि एलेनिन और एसपारटिक ट्रांसएमिनेस, गामा-ग्लूटामाइल ट्रांसपेप्टिडेज़, क्षारीय फॉस्फेट के एंजाइमों की गतिविधि पर भी ध्यान देते हैं, हम शराब के सेवन पर ध्यान देते हैं, जिस पर पूर्व सहयोगियों ने चर्चा की। और मैं निश्चित रूप से जोखिम कारकों पर ध्यान देना चाहूंगा: चयापचय सिंड्रोम, इंसुलिन प्रतिरोध, मधुमेह मेलेटस। इस स्थिति को ठीक करने के लिए उपचार निर्धारित है, यदि आवश्यक हो, तो एक यकृत बायोप्सी। निस्संदेह, बायोप्सी के लिए पूर्ण संकेतों की आवश्यकता होती है। और अगर बॉडी मास इंडेक्स 35 और 40 से अधिक है, तो पहले से ही उपाय किए जा रहे हैं जो सर्जिकल उपचार से जुड़े हैं।
मैं आपका ध्यान कई दवाओं (गैर-स्टेरायडल - विरोधी भड़काऊ ग्लूकोकार्टिकोसिस, और स्टेरॉयड दवाओं, टेट्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक्स), कई पोषण संबंधी कारकों (भुखमरी, तेजी से वजन घटाने, सर्जिकल हस्तक्षेप, चयापचय आनुवंशिक कारकों) की ओर आकर्षित करना चाहता हूं। विशेष रूप से, वंशानुगत हेमोक्रोमैटोसिस, विभिन्न जहर) और अन्य सहवर्ती रोग। विभेदक निदान के लिए यह बहुत महत्वपूर्ण है।
स्टीटोसिस के चरण में, मोटापे, इंसुलिन प्रतिरोध और डिस्लिपिडेमिया का उपचार महत्वपूर्ण है। स्टीटोहेपेटाइटिस के चरण में, सबसे महत्वपूर्ण बिंदु ऑक्सीडेटिव तनाव, सूजन और फाइब्रोसिस का उन्मूलन है।
साइटोक्रोम P450 2E के अत्यधिक प्रेरण से मुक्त कणों की रिहाई के कारण हेपेटोसाइट्स पर हानिकारक प्रभाव पड़ता है। आवश्यक फॉस्फोलिपिड न केवल एंटीऑक्सिडेंट के रूप में कार्य करते हैं, बल्कि साइटोक्रोम 2E1 की गतिविधि को कम करने के लिए एक बहुत ही महत्वपूर्ण बिंदु के रूप में भी काम करते हैं, जैसा कि एम। एलेनिक के कार्यों में दिखाया गया है। कुछ अध्ययनों के परिणाम बताते हैं कि आवश्यक फॉस्फोलिपिड्स की शुरूआत साइटोक्रोम P450 2E (व्लादिमीर ट्रोफिमोविच इवाश्किन द्वारा काम करता है, जिसे 2004 में रूसी स्रोतों में मरीना विक्टोरोवना मेवस्काया के साथ प्रस्तुत किया गया था) के प्रेरण को कम कर सकता है।
गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के अंतिम चरण के निर्माण में स्टेलेट कोशिकाएं शामिल होती हैं। और प्रयोगशाला प्रयोगों में, यह प्रदर्शित किया गया है कि CYP2E1 अवरोधकों के उपयोग से स्टेलेट सेल सक्रियण की पूर्ण रोकथाम सिरोसिस के विकास को रोकती है।
मैं इस तथ्य पर आपका ध्यान आकर्षित करना चाहता हूं कि न केवल रूसी लेखक एम। एलेनिक, बल्कि जापानी लेखक अकियामा ने भी 2009 में "हेपेटोलॉजी" पत्रिका में, शराबी जिगर की क्षति के मॉडल के आधार पर, साइटोक्रोम P450 पर भी ध्यान दिया है। 2E, एसिटाइल-सीओए ऑक्सीडेज और निकोटीनैमाइड एडेनिन डाइन्यूक्लियोटाइड ऑक्सीडेस, जो आवश्यक फॉस्फोलिपिड्स इस विकृति में विरोधी भड़काऊ, एंटी-एपोप्टोटिक और एंटी-फाइब्रोटिक गतिविधि प्रदर्शित करते हैं।
यह साइटोक्रोमेस P450 के अवरोधकों के उपयोग की धारणा का एक सैद्धांतिक संस्करण है, और विशेष रूप से दवा "एसेंशियल", जो एक संदर्भ है, और साइटोक्रोमेस P450 2E के निषेध के लिए सबसे महत्वपूर्ण क्षण है और, तदनुसार, P450 4A11 . यह लिपिड ऑक्सीकरण, ग्लाइकोलाइसिस को रोकता है और फैटी एसिड संश्लेषण को कम करता है।
गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के उपचार में, दवाएं प्रस्तुत की जाती हैं: इंसुलिन सेंसिटाइज़र, एंटीऑक्सिडेंट, हेपेटोप्रोटेक्टर्स, एंटीमाइक्रोबियल।
लेकिन मैं झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स पर ध्यान देना चाहूंगा। वे कोशिका झिल्ली के मुख्य लिपिड घटक हैं। फॉस्फोलिपिड झिल्ली को नुकसान से साइटोलिसिस का एक सिंड्रोम होता है, और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों की अधिकता से माइक्रोसोमल γ-ऑक्सीकरण और पेरोक्सिमल β-ऑक्सीकरण पर आधारित फॉस्फोलिपिड झिल्ली को नुकसान होता है। तदनुसार, फॉस्फोलिपिड झिल्ली को नुकसान कोशिका मृत्यु है, जो फाइब्रोसिस के प्रक्षेपण और तारकीय कोशिकाओं के सक्रियण की ओर जाता है।
जिगर की संरचना को नुकसान झिल्ली को नुकसान है। आवश्यक फॉस्फोलिपिड के रूप में, यह एक ऐसी सामग्री है जो लिपिड के बजाय कोशिका झिल्ली को पुनर्स्थापित करती है। जिगर की संरचना की बहाली से यकृत के कार्य को बहाल करना संभव हो जाता है।
हमारे रोगी न केवल अल्कोहलिक फैटी लीवर रोग, अल्कोहलिक हेपेटाइटिस, बल्कि अन्य यकृत रोगों से भी पीड़ित हैं, यह एक निर्विवाद तथ्य है। मैं इस तथ्य पर आपका ध्यान आकर्षित करना चाहता हूं कि ई। कुंज (2008 मोनोग्राफ) के अनुसार, आवश्यक फॉस्फोलिपिड्स में एंटीफिब्रोटिक प्रभाव होता है, एक प्रभाव जो पित्त और हेपेटोसाइट झिल्ली को स्थिर करता है।
यह एक प्रकाशन है जो 2008 में फार्माकोलॉजिकल और क्लिनिकल डेटा के आधार पर जारी किया गया था। शराब के सेवन, मोटापे, और यहां तक कि अगर कारण की पहचान नहीं की जा सकती है, तो विभिन्न एटियलजि के फैटी लीवर रोग की अभिव्यक्ति और उन्मूलन को कम करने के लिए आवश्यक फॉस्फोलिपिड थेरेपी पसंदीदा विकल्प प्रतीत होता है।
मैं यह बताना चाहूंगा कि एसेंशियल पर कई अध्ययन हैं। ये अध्ययन सभी को अच्छी तरह से पता हैं। लेकिन मैं यह कहना चाहूंगा कि मधुमेह के साथ भी "एसेंशियल" गैर-मादक यकृत रोग वाले रोगियों के लिए ग्लूकोज, ग्लाइकेटेड हीमोग्लोबिन, सीरम कोलेस्ट्रॉल के स्तर को सामान्य करना संभव बनाता है।
अंत में, मैं यह कहना चाहूंगा कि शराब के सेवन के अभाव में वसा के संचय की विशेषता वाले जिगर की क्षति को गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के रूप में जाना जाता है। जोखिम कारक मोटापा, टाइप 2 मधुमेह हैं। गैर-मादक वसायुक्त यकृत रोग के रोगजनन में, साइटोक्रोमेस P450 2E1 की अत्यधिक गतिविधि का विशेष महत्व है। रोग के पाठ्यक्रम के नैदानिक रूप: सही हाइपोकॉन्ड्रिअम में दर्द, अस्थि-वनस्पतिक और अपच संबंधी विकार, हेपेटोमेगाली। और हमारा डायग्नोस्टिक एल्गोरिथम अल्कोहल और आईट्रोजेनिक के साथ-साथ वायरल लीवर घावों के लगातार बहिष्करण पर आधारित है।
साइटोक्रोम P450(CYP450) विदेशी कार्बनिक यौगिकों और दवाओं के चयापचय के लिए जिम्मेदार एंजाइमों का एक बड़ा समूह है। साइटोक्रोम P450 परिवार के एंजाइम दवाओं और कई अन्य अंतर्जात बायोऑर्गेनिक पदार्थों के ऑक्सीडेटिव बायोट्रांसफॉर्म को अंजाम देते हैं और इस प्रकार, एक विषहरण कार्य करते हैं। साइटोक्रोम दवाओं के कई वर्गों के चयापचय में शामिल होते हैं, जैसे प्रोटॉन पंप अवरोधक, एंटीहिस्टामाइन, रेट्रोवायरल प्रोटीज अवरोधक, बेंजोडायजेपाइन, कैल्शियम चैनल अवरोधक, और अन्य।
साइटोक्रोम P450 एक सहसंयोजी रूप से बाध्य हीम (धातु प्रोटीन) के साथ एक प्रोटीन परिसर है जो ऑक्सीजन की वृद्धि प्रदान करता है। हेम, बदले में, प्रोटोपोर्फिरिन IX का एक जटिल और एक द्विसंयोजक लोहे का परमाणु है। संख्या 450 इंगित करता है कि कम सीओ-बाउंड हीम में 450 एनएम की तरंग दैर्ध्य पर प्रकाश का अधिकतम अवशोषण होता है।
Cytochromes P-450 न केवल दवाओं के चयापचय में शामिल हैं, बल्कि हीमोग्लोबिन को बिलीरुबिन में बदलने, स्टेरॉयड के संश्लेषण आदि में भी शामिल हैं। सभी साइटोक्रोम P-450 isoforms को CYP1, CYP2, CYP3 परिवारों में बांटा गया है। परिवारों के भीतर, सबफ़ैमिली ए, बी, सी, डी, ई प्रतिष्ठित हैं। सबफ़ैमिली के भीतर, आइसोफॉर्म एक सीरियल नंबर द्वारा इंगित किए जाते हैं। उदाहरण के लिए, CYP2C19 उपपरिवार "C", परिवार "2" के 19वें साइटोक्रोम का नाम है। कुल मिलाकर, लगभग 250 विभिन्न प्रकार के साइटोक्रोम P-450 हैं, जिनमें से लगभग 50 मानव शरीर में हैं, और उनमें से केवल छह (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) दवा चयापचय से संबंधित हैं।
साइटोक्रोमेस P-450 की गतिविधि कई कारकों से प्रभावित होती है - धूम्रपान, शराब, उम्र, आनुवंशिकी, पोषण, रोग। ये कारक पी-450 एंजाइमों के काम की व्यक्तिगत विशेषताओं के गठन के लिए जिम्मेदार हैं और किसी विशेष रोगी में दवा के अंतःक्रियाओं के प्रभाव को निर्धारित करते हैं।
पीपीआई के बीच, लैंसोप्राज़ोल CYP2C19 पर सबसे बड़ा निरोधात्मक प्रभाव प्रदर्शित करता है, और कुछ हद तक ओमेप्राज़ोल और एसोमप्राज़ोल। रबप्राजोल का प्रभाव और भी कम होता है, हालांकि, इसका थायोथर, जो गैर-एंजाइमी चयापचय के दौरान बनता है, CYP2C19 की गतिविधि पर एक महत्वपूर्ण निरोधात्मक प्रभाव डालता है। पैंटोप्राजोल का CYP2C19 पर सबसे कम प्रभाव पड़ता है। पैंटोप्राज़ोल का इन विट्रो में CYP3A4 पर सबसे बड़ा निरोधात्मक प्रभाव है, इसके बाद ओमेप्राज़ोल, एसोमप्राज़ोल और रबप्राज़ोल और लैंसोप्राज़ोल द्वारा पीछा किया जाता है। कई दवाएं प्राप्त करने वाले रोगियों के लिए, पैंटोप्राज़ोल पसंदीदा पीपीआई (बोर्डिन डी.एस.) है। 
पांच प्रोटॉन पंप अवरोधकों का चयापचय।
गहरे रंग के तीर अधिक महत्वपूर्ण चयापचय मार्गों का संकेत देते हैं।
मारेली एस, पेस एफ से लिया गया चित्र।
CYP3A4 की सक्रिय भागीदारी के साथ, डोमपरिडोन, सिसाप्राइड और बड़ी संख्या में अन्य दवाओं का चयापचय होता है।
कई गैस्ट्रोएंटेरोलॉजिकल दवाएं साइटोक्रोम CYP3A4 को रोकती हैं, जिससे सह-प्रशासित दवाओं के फार्माकोकाइनेटिक्स प्रभावित होते हैं।
संभावित रूप से खतरनाक दवा संयोजन एक गंभीर नैदानिक समस्या है। इस बात के प्रमाण हैं कि चिकित्सकों द्वारा निर्धारित 17 से 23% दवा संयोजन संभावित रूप से खतरनाक हैं। अकेले अमेरिका में, अनजाने में नशीली दवाओं के संपर्क के कारण हर साल 48,000 रोगियों की मृत्यु हो जाती है। एफडीए ने कई दवाओं (प्रोकेनेटिक सिसाप्राइड सहित) को पंजीकरण से हटा दिया है, क्योंकि घातक दवाओं सहित अन्य दवाओं के साथ उनकी संभावित खतरनाक बातचीत।
ड्रग इंटरैक्शन के मुख्य तंत्र उनके फार्माकोकाइनेटिक्स या फार्माकोडायनामिक्स में परिवर्तन से जुड़े हैं। आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, सबसे महत्वपूर्ण, साइटोक्रोमेस पी-450 की भागीदारी के साथ दवा चयापचय के दौरान फार्माकोकाइनेटिक्स में परिवर्तन हैं।
एक खतरनाक बातचीत का एक उदाहरण पीपीआई और क्लोपिडोग्रेल की हाल ही में खोजी गई बातचीत है, जिसका व्यापक रूप से कोरोनरी हृदय रोग के रोगियों के उपचार में उपयोग किया जाता है। गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जटिलताओं के जोखिम को कम करने के लिए, क्लोपिडोग्रेल के साथ संयोजन में एसिटाइलसैलिसिलिक एसिड प्राप्त करने वाले रोगियों को पीपीआई निर्धारित किया जाता है। चूंकि क्लोपिडोग्रेल का बायोएक्टिवेशन CYP2C19 की भागीदारी के साथ होता है, इस साइटोक्रोम द्वारा मेटाबोलाइज़ किए गए PPI का उपयोग क्लोपिडोग्रेल के सक्रियण और एंटीप्लेटलेट प्रभाव को कम कर सकता है। मई 2009 में, सोसाइटी फॉर कार्डियोवस्कुलर एंजियोग्राफी एंड इंटरवेंशन (एससीएआई) के एक सम्मेलन में, डेटा प्रस्तुत किया गया था जो दर्शाता है कि क्लोपिडोग्रेल और पीपीआई के एक साथ उपयोग से मायोकार्डियल रोधगलन, स्ट्रोक, अस्थिर एनजाइना, बार-बार कोरोनरी हस्तक्षेप की आवश्यकता का खतरा बढ़ जाता है। और कोरोनरी डेथ (बोर्डिन डी। सी।)।
CYP2C19 जीन में सभी प्रकार के उत्परिवर्तन को तीन समूहों में विभाजित किया जा सकता है:
| जीनोटाइप CYP2C19 |
प्रसार (टकाच एस.एम. एट अल।, 2006) |
चयापचय का प्रकार |
पीपीआई का आधा जीवन, टी½, घंटा (लापिना टी.एल.) |
पीपीआई का एसिड-अवरोधक प्रभाव | ||
| कोकेशियान जाति | मंगोलॉयड जाति | |||||
|
कोई उत्परिवर्तन नहीं (होमोज़ाइट्स) |
90% कोकेशियान आबादी | 50,6 % |
34,0 % |
तेज | 1 | छोटा |
|
पहली गली में उत्परिवर्तन (विषमयुग्मजीज) |
10% कोकेशियान आबादी | 40,5 % | 47,6 % | मध्यम | - | औसत |
| दोनों गलियों में उत्परिवर्तन | 20-30% एशियाई आबादी | 3,3 % | 18,4 % | धीमा |
2–10 |
लंबा |
धीमे मेटाबोलाइज़र रक्त प्लाज्मा और अर्ध-जीवन में पीपीआई की दो गुना अधिक सांद्रता द्वारा तेज़ और मध्यवर्ती मेटाबोलाइज़र से भिन्न होते हैं। 2C19 आइसोफॉर्म को कूटने वाले जीन का बहुरूपता रोगियों में PPI चयापचय की विभिन्न दर निर्धारित करता है। उपरोक्त के संबंध में, आईपीपी के चयन को नियंत्रण में करने की सिफारिश की जाती है दैनिक पीएच-मेट्री(हावकिन ए.आई., ज़िखारेवा एन.एस., ड्रोज़्डोव्स्काया एन.वी.)।
हेलिकोबैक्टर पाइलोरी उन्मूलन की दक्षता पर विभिन्न CYP2C19 जीनोटाइप का प्रभाव।
बीएम - "फास्ट" मेटाबोलाइज़र, पीएम - "इंटरमीडिएट" मेटाबोलाइज़र, एमएम - "धीमी" मेटाबोलाइज़र (मेव आई.वी. एट अल।)
इस तथ्य के कारण कि आणविक आनुवंशिक अध्ययन एक अभ्यास करने वाले चिकित्सक के लिए दुर्गम हैं, पीपीआई सेवन की शुरुआत से तीसरे-चौथे दिन पेट में दर्द की दृढ़ता के आधार पर "तेज" मेटाबोलाइज़र पर संदेह करना संभव है, और यह भी ध्यान में रखते हुए एक रोगी में कटाव और निशान के उपकलाकरण के दौरान धीमी एंडोस्कोपिक गतिशीलता। बदले में, पीपीआई थेरेपी के एंटीसेकेरेटरी प्रभाव की अपर्याप्तता को दैनिक इंट्रागैस्ट्रिक पीएच-मेट्री (मेव आई.वी. एट अल।) द्वारा सत्यापित किया जा सकता है।
CYP3A4 में एक आनुवंशिक दोष सिसाप्राइड लेते समय एक माध्यमिक लंबे क्यूटी सिंड्रोम के विकास का कारण हो सकता है और, परिणामस्वरूप, कार्डियक अतालता का विकास (खवकिन ए.आई. एट अल।)।
